Посетите этот раздел

Для врачей

Для всех

Механизм действия антипсихотических препаратов

  • Эффективность антипсихотических препаратов определяется степенью блокады дофаминовых D2-рецепторов. У всех препаратов она выражена в различной степени.
  • Антипсихотические препараты первого поколения (типичные) и второго поколения (атипичные) представляют собой антагонисты дофаминовых D2-рецепторов.
  • Вещества, которые действуют как частичные агонисты дофаминовых рецепторов, представляют собой третье поколение антипсихотических препаратов.
  • Активность частичных агонистов дофаминовых рецепторов различается в зависимости от уровня природного дофамина в головном мозге.
  • Частичные агонисты проявляют функциональную антагонистическую активность на целевых рецепторах при высоких уровнях нейротрансмиттеров и функциональную агонистическую активность при низких уровнях нейротрансмиттеров.

В настоящем разделе:

Назначение антипсихотических препаратов – основной метод лечения шизофрении.
Начиная с 1950 годов, когда случайно было открыто дополнительное фармакологическое свойство хлорпромазина – антипсихотическое действие, зарегистрировано уже более 30 препаратов- антипсихотиков.
Несмотря на то, что эти лекарственные средства значительно отличаются друг от друга профилями аффинности к рецепторам, все антипсихотические препараты воздействуют на дофаминовые D2-рецепторы. Такой механизм действия позволят достичь терапевтического эффекта1.


Классы антипсихотических препаратов

Клиническая эффективность типичных антипсихотических препаратов, судя по всему, зависит от высокой аффинности и полной антагонистической активности в отношении дофаминовых D2-рецепторов. Благодаря такому свойству типичные антипсихотики позволяют купировать позитивные симптомы шизофрении. Однако данные лекарства могут не облегчать негативные и когнитивные симптомы шизофрении.
При применении препаратов также часто возникают нежелательные явления, такие как эстрапирамидные симптомы (ЭПС). Они развиваются из-за антагонистической активности лекарств в отношении дофаминовых рецепторов нигростриарного пути2.
Как и типичные антипсихотические препараты, атипичные антипсихотические препараты считаются антагонистами D2-рецепторов. Но при этом воздействуют и на другие нейрорецепторы2.
Некоторые из этих препаратов имеют высокую аффинность к серотониновым 5-HT2A-рецепторам, могут быть агонистами в отношении D2 и D3-рецепторов1.
Применение атипичных антипсихотиков реже связано с появлением ЭПС2.
Как типичные, так и атипичные антипсихотические препараты действуют как полные антагонисты D2-рецепторов, хотя их аффинность существенно отличается.
Принято считать, что разнообразие симптомов шизофрении определяет сочетание гипоактивации и гиперактивации дофаминовых путей. Кроме того, разнонаправленная активность в дофаминергических путях: нигростриарном или тубероинфундибулярном пути , которые могут не быть задействованы в патогенезе шизофрении, способна спровоцировать серьезные нежелательные явления. Например, ЭПС, гиперпролактинемию, обострение негативных и когнитивных симптомов.
Учитывая данные нюансы, препарат, который будет корректировать нейротрансмиссию дофамина альтернативным способом, может иметь терапевтические преимущества в сравнении с используемыми антипсихотическими средствами первого и второго поколения2.
И такие лекарства уже есть. Вещества арипипразол, брекспипразол и карипразин действуют посредством частичного агонизма в отношении дофаминовых D2 и D3-рецепторов и представляют собой третье поколение антипсихотических препаратов1.


Что такое частичный агонист?

Частичные агонисты занимают положение между полными агонистами и антагонистами. Полные агонисты связываются с рецепторами и приводят к биологическому ответу. Антагонисты блокируют действие эндогенных нейротрасмиттеров и экзогенных агонистов, хотя не дают эффекта при отсутствии агонистов. Частичные агонисты обладают более низкой внутренней активностью по сравнению с полными агонистами. В отсутствие полного агониста они действуют как частичные агонисты, связываются с рецепторами и вызывая ответ, хотя и менее выраженный, чем у полных агонистов.
При этом в присутствии полного агониста частичные агонисты демонстрируют потенциал антагонистов, уменьшают действие полных агонистов2,3.

Дата создания изображения 2019 г.

Эффект частичных агонистов развивается из-за стабилизации дофаминовой системы.
Частичный агонист должен действовать как функциональный антагонист в мезолимбическом пути, где избыток дофамина провоцирует позитивные симптомы шизофрении. И, наоборот, быть функциональным агонистом в мезокортикальном пути, где пониженная активность дофамина может быть связана с негативными симптомами и когнитивными нарушениями.
Отсутствие выраженной блокады D2 – рецепторов в нигростриальной и тубероинфундибулярной областях позволяет облегчить побочные эффекты: экстрапирамидные расстройства, гиперпролактинемию2.


Базовое антипсихотическое действие

Для того, чтобы терапия антипсихотиками была результативной, необходимо воздействие не менее, чем  на 50% дофаминовых рецепторов. Но влияние на 85 % рецепторов уже провоцирует риск развития ЭПС и других нежелательных явлений. Таким образом, оптимальный терапевтический интервал – это действие препарата на 60%-80%  дофаминовых D2-рецепторов. Однако данное правило не распространяется на лечение клозапином и частичными агонистами дофаминовых рецепторов1.
Действие клозапина связано с действием примерно на 40% стриатальных дофаминовых D2-рецепторов. Напротив, арипипразол и карипразин оккупируют более высокую долю (80% или более) D2-рецепторов.
Из этого следует, что для достижения эффекта лечения частичными агонистами, количество вовлеченных D2 рецепторов должно быть выше, чем при лечении антагонистами дофамина.
Это может быть обусловлено тем, что частичные агонисты обладают более низкой внутренней активностью по сравнению с дофамином в отношении D2-рецепторов.
Такая особенность ведет к общему функциональному антагонизму, который в конечном счете аналогичен влиянию антагонистов в терапевтических дозах1.

Дата создания изображения 2019 г.

Важно отметить, что все показатели указываются приблизительно. Получить точные количественные сведения о процессах в головном мозге нельзя.
Кроме того, измерения in vitro не позволяют отразить условия in vivo, поскольку дофаминовые рецепторы не изолированы, взаимодействуют с некоторыми другими рецепторами и белками трансдукции6.


Эффективность в отношении различных дофаминовых рецепторов

Все антипсихотические препараты способны связываться с дофаминовыми D2-рецепторами. Но часть лекарственных средств также обладают аффинностью к дофаминовым D1 и D3-рецепторам.
В целом клинически значимое сродство к дофаминовым рецепторам определяется относительной активностью лекарства по сравнению с эндогенным дофамином в рецепторах (например, если антипсихотик обладает более низкой степенью связывания с рецепторами, чем дофамин, он вряд ли окажет необходимое воздействие на организм пациента).
Что касается активности препаратов в отношении D1 и D3-рецепторов, то клиническая эффективность также определяется в зависимости от относительной активности связывания с данными рецепторами по сравнению с воздействием на D2-рецепторы.
Если лекарственный препарат обладает более низкой аффинностью к D1 и/или D3-рецепторам по сравнению с D2-рецепторами, то эффект в отношении D2-рецепторов, скорее всего, будет преобладать над эффектом в отношении D1 и/или D3-рецепторов11.
Многие антипсихотические препараты обладают аффинностью к D3-рецепторам, которая примерно равна или выше аффинности к D2-рецепторам и часто ниже аффинности самого дофамина к D3-рецепторам.
Последнее указывает на тот факт, что в областях мозга, богатых дофамином, можно ожидать только минимальной или нулевой блокады D3-рецепторов лекарственными препаратами. Исключение – применение препаратов, которые наиболее активно связываются с D3-рецепторами.
Другими словами, для того, чтобы быть клинически действенными, препараты должны обладать аффинностью к D3-рецепторам, которая бы превзошла аффинность самого дофамина.
На данный момент (2020 год) препаратами, которые, вероятно, имеют клинически значимое сродство к D3-рецепторам и одобрены для лечения больных шизофренией, являются препарат карипразин и, возможно, блонансерин (препарат для лечения психоза, продаваемый только в Японии)12.
Предполагается, что снижение высвобождения дофамина в лимбической системе связано с ангедонией, депрессивными состояниями, отсутствием мотивацией и невозможностью получать удовольствие.
Результаты исследований на животных согласуются с этим предположением. Опыты показали, что антагонизм D3 -улучшает когнитивные функции, настроение и мотивацию.
Клинические исследования карипразина показали, что препарат может способствовать облегчению негативных симптомов шизофрении11.


Аффинность к D3-рецепторам11,12

Дата создания изображения 2019 г.

*Илоперидон, брекспипразол и бионансерин не зарегистрированы на территории Российской Федерации.

Другие дофаминовые рецепторы, помимо D2 и D3-рецепторов1, также могут оказывать существенное воздействие на клинику шизофрении.
К примеру, принято считать, что дофаминовые D1-рецепторы задействованы в реализации функции внимания, кратковременной памяти и произвольного действия.
В теории, препараты, которые блокируют или чрезмерно стимулируют D1-рецепторы, могут нарушать естественную регуляцию D1-рецепторов, что, предположительно, способно спровоцировать когнитивную дисфункцию.
Очевидно, что когнитивная дисфункция явно нежелательный эффект применения препаратов, блокирующих D1-рецепторы. Особенно подобное негативное воздействие опасно для пациентов с расстройствами шизофренического спектра или биполярным расстройством.
Различные антипсихотики блокируют дофаминовые D1-рецепторы по-разному: 0% – действие галоперидола; около 25% – рисперидона; до 60% правомерно для клозапина1.
Некоторые антипсихотики обладают аффинностью к дофаминовым D1-рецепторам сходной с их сродством с D2-рецепторами и превышающей аффинность дофамина к D1-рецепторам. Это может указывать на потенциальную возможность клинически значимой блокады D1-рецепторов при приеме терапевтических доз лекарств (12).
Некоторые из препаратов, которые потенциально демонстрируют клинически значимую блокаду D1-рецепторов, также в различной степени действуют на мускариновые, холинергические и гистаминовые рецепторы. Это может увеличить потенциал данных препаратов при устранении когнитивной дисфункции у больных шизофренией.
Но, стоит помнить, что возможности применения препаратов, преимущественно действующих на D1 – рецепторы еще недостаточно изучена12.


Нарушения когнитивных функций как следствие чрезмерно низкой или высокой концентрации дофамина в префронтальной коре головного мозга13

Дата создания изображения 2019 г.

D4-рецепторы присутствуют в тех же областях головного мозга, что и D2-рецепторы, но, предположительно, в более низких концентрациях.
Клозапин представляет собой уникальный препарат. Он отличается высокой аффинностью к D4 дофаминовым рецепторам, а также блокирует D2-рецептопторы.
По сравнению с другими антипсихотическими средствами клозапин имеет набольшее сродство именно к дофаминовым D4-рецепторам.
Однако, на практике эффективность избирательных антагонистов дофаминовых D4-рецепторов в качестве антипсихотических средств до настоящего времени не доказана1.
Кроме того, недостаточно изучено действие на D5-рецепторы.


Общая характеристика лекарственного препарата Реагила® РУ ЛП-№(001510)-(РГ-RU). С общей характеристикой можно ознакомиться на информационном портале Евразийского экономического союза в информационно-коммуникационной сети интернет https://eec.eaeunion.org.

Источники:

  1. Kaar, S. J., Natesan, S., McCutcheon, R. & Howes, O. D. Antipsychotics: Mechanisms underlying clinical response and side-effects and novel treatment approaches based on pathophysiology. Neuropharmacology (2019). doi:10.1016/j.neuropharm.2019.107704
  2. Lieberman, J. A. Dopamine partial agonists: A new class of antipsychotic. CNS Drugs 18, 251–267 (2004).
  3. Lambert, D. G. Drugs and receptors. Contin. Educ. Anaesthesia, Crit. Care Pain 4, 181–184 (2004).
  4. Tadori, Y., Forbes, R. A., McQuade, R. D. & Kikuchi, T. Receptor reserve-dependent properties of antipsychotics at human dopamine D2 receptors. Eur. J. Pharmacol. 607, 35–40 (2009).
  5. Tadori, Y. et al. Differences in agonist/antagonist properties at human dopamine D 2 receptors between aripiprazole, bifeprunox and SDZ 208-912. Eur. J. Pharmacol. 574, 103–111 (2007).
  6. Tadori, Y. et al. Aripiprazole’s low intrinsic activities at human dopamine D2L and D2S receptors render it a unique antipsychotic. Eur. J. Pharmacol. 515, 10–19 (2005).
  7. Tadori, Y., Forbes, R. A., McQuade, R. D. & Kikuchi, T. Functional potencies of dopamine agonists and antagonists at human dopamine D 2 and D 3 receptors. Eur. J. Pharmacol. 666, 43–52 (2011).
  8. Tadori, Y., Forbes, R. A., McQuade, R. D. & Kikuchi, T. In vitro pharmacology of aripiprazole, its metabolite and experimental dopamine partial agonists at human dopamine D 2 and D 3 receptors. Eur. J. Pharmacol. 355–365 (2011). doi:10.1016/j.ejphar.2011.07.020
  9. Koener, B., Focant, M. C., Bosier, B., Maloteaux, J. M. & Hermans, E. Increasing the density of the D 2L receptor and manipulating the receptor environment are required to evidence the partial agonist properties of aripiprazole. Prog. Neuro-Psychopharmacology Biol. Psychiatry 36, 60–70 (2012).
  10. Urban, J. D., Vargas, G. A., Von Zastrow, M. & Mailman, R. B. Aripiprazole has functionally selective actions at dopamine D2 receptor-mediated signaling pathways. Neuropsychopharmacology 32, 67–77 (2007).
  11. Stahl, S. M. Dazzled by the dominions of dopamine: Clinical roles of D3, D2, and D1 receptors. CNS Spectr. 22, 305–311 (2017).
  12. Stahl, S. M. Drugs for psychosis and mood: Unique actions at D3, D2, and D1 dopamine receptor subtypes. CNS Spectr. 22, 375–384 (2017).
  13. Cools, R. & D’Esposito, M. Inverted-U-shaped dopamine actions on human working memory and cognitive control. Biol. Psychiatry 69, e113-125 (2011).
  14. Листок-вкладыш и общая характеристика лекарственного средства Реагила https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=888732b8-f07d-4c3c-ab9c-e4e9c65b119e.

Neuropharmacology

Антипсихотические препараты: механизмы, лежащие в основе клинического ответа и побочного действия, и новые подходы к лечению, основанные на патофизиологии
Kaar SJ, Natesan S, McCutcheon R, Howes OD.
Neuropharmacology 2019; Jul 9:107704.
«Антипсихотические препараты, действующие посредством частичного агонизма к дофаминовым D2/ D3-рецепторам, такие как арипипразол, брекспипразол и карипразин, представляют собой третье поколение антипсихотических препаратов».
Login to Unlock

Пациенты с негативными симптомами ш…Пациенты с негативными симптомами ш…

Негативная симптоматика отражает снижение функционирования пациентов и включает 5 основных симптомов (5 «А»): алогию, притупленный аффект, ангедонию, абулию и аНегативная симптоматика отражает снижение функционирования пациентов и включает 5 основных симптомов (5 «А»): алогию, притупленный аффект, ангедонию, абулию и а

Далее…
Login to Unlock

Предпосылки развития шизофренииПредпосылки развития шизофрении

Психические расстройства – это широко распространенные и важные составляющие глобального бремени заболеваний. На их долю приходится 1/4 от всех болезней в мире.Психические расстройства – это широко распространенные и важные составляющие глобального бремени заболеваний. На их долю приходится 1/4 от всех болезней в мире.

Далее…
Showing 0 result(s).
Please log in to see 0 more result(s).