В рамках данного метаанализа Takeuchi и соавторы изучили, какими должны быть оптимальные дозы антипсихотиков (АП) в острой фазе шизофрении. Исследователи оценивали результаты применения минимальной эффективной дозы (МЭД). МЭД определяется как «наименьшая доза препарата, введение которой обеспечивает значимое различие в отношении эффективности по сравнению с плацебо». Учет МЭД «целесообразен при принятии клинических решений, поскольку это служит своего рода ориентиром для выбора начальной дозы и ее последующего повышения».
Целью данного исследования было «использование концепции МЭД для изучения связи между более высокими дозами антипсихотических препаратов и эффективностью и безопасностью их применения в остром периоде шизофрении».
Для определения МЭД каждого АП были использованы данные недавнего метаанализа, посвященного зависимости ответа от дозы, а также предыдущего систематического обзора. Определение МЭД каждого АП в рамках систематического обзора проводилось в два этапа:
• «Выявление двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований, включающих монотерапию фиксированными дозами антипсихотических препаратов у взрослых пациентов в острой фазе шизофрении или шизоаффективного расстройства.
• Определение МЭД как дозы, при введении которой наблюдалось статистически значимое превосходство над плацебо по первичной конечной точке как минимум в одном из выявленных исследований (МЭД согласно основному критерию — МЭД1) или как минимум в двух выявленных исследованиях (при использовании следующей более высокой дозы, при введении которой наблюдалось превосходство в другом исследовании, если при введении этой дозы наблюдалось превосходство только в одном из выявленных исследований) (МЭД согласно более консервативному дополнительному критерию — МЭД2)».

МЭД1 и МЭД2 антипсихотических препаратов для приема внутрь, выявленные по данным предыдущего систематического обзора и недавнего метаанализа, посвященного зависимости ответа от дозы (по информации из статьи):

Takeuchi и соавт. в своей статье указали, что критериям отбора соответствовали 5618 пациентов из 26 исследований.
Всего в рамках метаанализа было проведено 27 сравнений, поскольку в одном исследовании МЭД двух антипсихотиков сравнивались с более высокими дозами этих же препаратов. Прошедшие оценку исследования были краткосрочными (4–16 недель). В рамках данного метаанализа было сделано три основных вывода.
• Результативность (частота прекращения участия в исследовании по причине недостаточной эффективности) и эффективность (то есть уменьшение выраженности общей и продуктивной симптоматики) — наблюдалось превосходство при введении двукратных и трехкратных МЭД по сравнению с МЭД.
• Нежелательные явления — МЭД превосходили двукратные и трехкратные МЭД.
• Несмотря на то, что размер выборки в группе введения трехкратной МЭД был меньше, чем в группе введения двукратной МЭД, наблюдалась более высокая результативность, эффективность и частота развития нежелательных явлений на фоне введения трехкратной МЭД по сравнению с введением двукратной МЭД.
По результатам исследования было установлено, что «по сравнению с введением МЭД антипсихотических препаратов степень результативности (то есть частота прекращения участия в исследовании по причине недостаточной эффективности), а также эффективность (то есть общее уменьшение выраженности симптомов) были больше при введении этих препаратов в трехкратной МЭД (1,44 и 0,17 соответственно), чем в двукратной МЭД (1,24 и 0,08 соответственно)». Авторы признали, что некоторые антипсихотические препараты не были включены в группу с введением трехкратной МЭД, но были включены в группу с введением двукратной МЭД (или наоборот), что «указывает на то, что эффективность применения таких препаратов повышается в зависимости от дозы».
Полученные результаты свидетельствуют о том, что врачи могут назначать АП в двукратных или трехкратных МЭД у пациентов с шизофренией в остром периоде. Двукратные и трехкратные МЭД антипсихотических препаратов, включенные в метаанализ, одобрены регуляторными органами на основании результатов исследований применения препаратов в фиксированных дозах и находятся в диапазоне доз, рекомендованных на международном уровне.
Авторы предупредили, что «текущие данные нельзя рассматривать в качестве доказательства того, что врачам следует повышать дозу антипсихотиков, если у пациента отсутствует ответ на введение МЭД».
Они добавили, что по результатам недавнего метаанализа данных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) было установлено «отсутствие значимой разницы в эффективности при повышении или сохранении неизменной дозы антипсихотика у пациентов, у которых отсутствовал ответ на введение препарата в начальной дозе».

Авторы заявили, что это первый метаанализ, в котором была проведена оценка связи между дозой антипсихотических препаратов и развитием отдельных нежелательных явлений. Согласно полученным результатам было установлено, что развитие экстрапирамидных симптомов, сонливости и нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта зависит от дозы, поскольку в группе введения двукратной МЭД по сравнению с МЭД чаще наблюдались паркинсонизм и диарея, а в группе введения трехкратной МЭД — акатизия, сонливость и рвота.
Авторы призвали с осторожностью интерпретировать результаты данного метаанализа, поскольку у него имеется ряд ограничений, в том числе следующие:
• поскольку имеются различия фармакологических профилей антипсихотических препаратов, не ясно, является ли объединение данных по разным препаратам оптимальной стратегией. При этом во включенных в анализ исследованиях не наблюдалось значимой неоднородности по таким показателям, как результативность и эффективность;
• некоторые из препаратов не были включены в исследование, поскольку не было данных по их МЭД, или имевшиеся исследования не соответствовали критериям включения в анализ, или было проведено только одно исследование. К таким препаратам относятся: карипразин, клозапин, галоперидол, кветиапин и сертиндол;
• полученные результаты не относятся к каким-либо другим расстройствам, помимо хронической шизофрении (например, первый психотический эпизод или резистентная к лечению шизофрения), а также к инъекционным АП длительного действия.
Несмотря на имеющиеся ограничения данного метаанализа, Takeuchi и соавт. утверждают, что полученные ими результаты указывают на то, что результативность и эффективность применения антипсихотических препаратов, а также частота развития некоторых нежелательных явлений на фоне лечения этими препаратами увеличиваются в зависимости от дозы. Это также указывает на то, что в остром периоде шизофрении антипсихотические препараты могут вводиться в двукратной или трехкратной МЭД, однако при этом следует осуществлять пристальное наблюдение на предмет развития нежелательных явлений.

Инструкция по медицинскому применению препарата Реагила® РУ: ЛП-005405 от 18.03.2019. С инструкцией можно ознакомиться на сайте: www.grls.rosminzdrav.r