В данной работе, подготовленной Orsolini и соавторами, представлен обзор новейших данных по безопасности применения нейролептиков третьего поколения (НТП). Был проведен поиск в электронных базах данных MEDLINE, Embase и PsycINFO, а также в Кокрановской библиотеке, в результате которого было выявлено 119 исследований профиля безопасности брекспипразола, карипразина, ингаляционного локсапина, луматеперона (напр., ITI-007), луразидона, пимавансерина, ролуперидона (напр., MIN-101) и азенапина в форме трансдермальных пластырей. Затем было проведено сравнение нежелательных явлений (НЯ)/побочных эффектов, вызываемых этими нейролептиками.
В последние десятилетия более предпочтительными стало применение нейролептиков второго поколения (НВП). Учитывается их более благоприятный профиль безопасности по сравнения с нейролептиками первого поколения (НПП). Тем не менее при применении НВП часто наблюдается развитие нежелательных явлений со стороны обмена веществ, таких как увеличение массы тела, нарушение регуляции глюкозы и липидов, что может приводить к несоблюдению режима лечения, повышению риска рецидива и госпитализации. Поэтому при разработке нейролептиков третьего поколения (НТП) основное внимание уделялось тому, чтобы сделать эти препараты более безопасными, четко нацеленными на устранение негативной симптоматики и когнитивных нарушений для улучшения соблюдения режима лечения пациентами. Применение НТП, таких как брекспипразол, луразидон и карипразин, гораздо реже связано с увеличением массы тела и развитием НЯ со стороны обмена веществ, причем сообщалось, что карипразин также обеспечивает снижение содержания холестерина ЛПНП.
Профиль безопасности нейролептиков, а также их эффективность главным образом определяются их сродством к конкретным рецепторам. Например, благодаря частичному агонизму в отношении дофаминовых D2-рецепторов «может улучшаться функционирование головного мозга на уровне, предшествующем вниманию (preattentive), что, в свою очередь, может приводить к уменьшению выраженности когнитивных нарушений и (или) отсутствию негативного влияния на когнитивные функции, как в случае с брекспипразолом, карипразином и луматепероном». Еще одним примером может быть развитие НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (напр., тошноты, запора, диареи), которое связано с антихолинергическими эффектами нейролептиков. Брекспипразол, карипразин и луразидон обладают низким сродством к холинергическим рецепторам, поэтому при их применении развития НЯ со стороны ЖКТ обычно не наблюдается. Однако карипразин, луматеперон и брекспипразол выступают в качестве частичных агонистов дофаминовых D2- и серотониновых 5-HT1A-рецепторов, что может приводить к более частому развитию тошноты (как правило, в течение первых 4 недель лечения) и к периодическому развитию рвоты. При появлении этих эффектов их коррекцию проводят, рекомендуя пациентам принимать препараты с пищей или назначая антациды. Ввиду их частичного агонизма к D2-рецепторам, применение карипразина, брекспипразола и луматеперона связано с менее выраженным повышением содержания пролактина. Пациентам, которые хотели бы избежать гиперпролактинемии, рекомендуется не применять луразидон. Сравнение НЯ, зарегистрированных при применении четырех НТП, представлено в таблице ниже.

В целом в разделе мнений экспертов авторы приводят исчерпывающие рекомендации о том, что следует учитывать при применении НТП, чтобы избежать развития связанных с ними НЯ или снизить их выраженность:

• Обмен веществ. Перед началом лечения авторы рекомендуют оценить следующие параметры: массу тела, ИМТ, окружность талии (на уровне пупка), артериальное давление, содержание глюкозы в плазме крови натощак и липидный профиль. Затем следует проводить периодический контроль этих параметров.

• Удлинение интервала QT. Авторы отмечают повышение риска смерти, связанное с удлинением интервала QTc, однако указывают, что согласно результатам нескольких метаанализов брекспипразол, карипразин и луразидон не оказывают клинически значимого влияния на QTc, тогда как «лечение луразидоном может стать фактором развития тахикардии и атриовентрикулярной блокады первой степени».

• Артериальная гипотензия. Пациенты, предрасположенные к развитию артериальной гипотензии (напр., в случае обезвоживания, перегрева и проч.), должны находиться под тщательным наблюдением, особенно при лечении брекспипразолом, карипразином или луразидоном, поскольку применение этих препаратов может приводить к развитию артериальной гипотензии.

• Седация. Авторы также указывают, что если седация не является терапевтической целью, врачам следует избегать назначения брекспипразола и луразидона.

• ЭПС и акатизия. Авторы резюмируют, что если врачи хотят избежать развития экстрапирамидной симптоматики и акатизии, им не следует назначать брекспипразол (дозозависимый эффект) и луразидон; они также отмечают, что карипразин «в гораздо меньшей степени способствует развитию акатизии».

• Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Авторы отмечают, что нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта при применении брекспипразола, карипразина и луразидона фиксируются чаще, однако эти НЯ поддаются коррекции путем назначения антацидов или рекомендации пациентам по приему препаратов с пищей.

• Гиперпролактинемия. Авторы рекомендуют избегать применения луразидона.

• Печеночная недостаточность. При применении брекспипразола или луразидона у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется коррекция дозы; карипразин можно назначать пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлд — Пью = 5–9 баллов), однако его применение не рекомендуется при тяжелой печеночной недостаточности.

Orsolini и соавт. пришли к выводу, что «помимо профиля безопасности, при назначении новых нейролептиков следует учитывать и профиль их действия на специфическую симптоматику для более прицельного и обоснованного выбора лечения на уровне отдельных пациентов с конкретными психическими заболеваниями».

Инструкция по медицинскому применению препарата Реагила® РУ: ЛП-005405 от 18.03.2019. С инструкцией можно ознакомиться на сайте: www.grls.rosminzdrav.r