В рамках 29-го Ежегодного конгресса Европейской ассоциации психиатров был проведен сателлитный симпозиум, организованный компаниями «Гедеон Рихтер» и «Рекордати». Мероприятие было нацелено на решение вопросов комплексной терапии шизофрении с учетом клинических стадий. На симпозиуме представили три презентации. В них показаны задачи лечения, которые возникают на разных стадиях течения шизофрении: от манифеста до поздней стадии заболевания. Также были предложены соответствующие рекомендации по коррекции терапии.
Симпозиум, который, в частности, был посвящен роли карипразина (частичного агониста дофаминовых D3/D2-рецепторов¹) в лечении различных стадий шизофрении, провела заведующая кафедрой психиатрии Варшавского медицинского университета профессор Агата Шульц (Agata Szulc).
В ходе первого выступления внештатный сотрудник кафедры психиатрии Калифорнийского университета профессор Стивен Шталь (Stephen Stahl) рассмотрел фармакологические возможности ранней терапии шизофрении, объяснил механизм действия частичных агонистов дофаминовых рецепторов и их способность влиять на разные симптомы, наблюдаемые во время первого эпизода психоза.

Профессор Шталь начал свою лекцию с обзора спектра агонистов, после чего перешел к углубленному рассмотрению терапевтического механизма действия частичных агонистов дофаминовых D₃– и D₂-рецепторов при лечении различных симптомов шизофрении. Используя радугу в качестве метафоры, он представил весь спектр агонистов, частичных агонистов, антагонистов и обратных агонистов и рассказал, как они действуют на рецепторы².
Профессор пояснил, что агонисты подобны естественным нейромедиаторам; при высвобождении они связываются с рецептором и запускают сигнальный каскад, который приводит к клеточному ответу².
В отличие от них, антагонисты — это соединения, которые связываются с рецептором и подавляют ответ². Кроме того, существуют частичные агонисты, которые занимают промежуточное положение и не являются ни полными агонистами, ни полными антагонистами — иногда они активируют, а иногда ингибируют ответ в зависимости от занятости рецептора².
Тем не менее важно отметить, что рецепторы обладают так называемой конститутивной активностью, означающей, что они в какой-то степени способны к возбуждению и передаче сигнала, даже если рядом нет соответствующего соединения². Препараты, ингибирующие эту конститутивную активность, называются обратными агонистами². Наконец, профессор Шталь продемонстрировал, где в спектре агонистов находятся арипипразол, брекспипразол и карипразин (три антипсихотических препарата, обладающих свойством частичного агонизма) и на какие рецепторы они действуют².
Переходя к теме лечения первого эпизода шизофрении, профессор Шталь объяснил, что психоз развивается в результате нарушения регуляции дофаминергической системы в головном мозге, при этом позитивные симптомы обусловлены повышением, а негативные симптомы — понижением уровня дофамина². Считается, что при фармакологическом лечении блокада D₂-рецепторов в прилежащем ядре влечет за собой снижение тяжести позитивных симптомов², а блокада D₃-рецепторов в вентральной области покрышки, приводящая к усиленному высвобождению дофамина в префронтальной коре, способствует снижению тяжести негативных симптомов³. «Важно, что в настоящее время только один препарат — карипразин — обладает более высокой аффинностью к D₃-рецепторам, чем сам дофамин», — отметил профессор Шталь⁴.
В действительности, при анализе данных краткосрочных исследований по оценке действия карипразина у пациентов с шизофренией, которые длились менее пяти лет, преимущества карипразина над плацебо были совершенно очевидны. Это подтверждается как суммарными оценками по Шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS), так и оценками по Шкале факторов позитивных и негативных симптомов Мардера^5,6,7.
В конце выступления профессор Шталь рассказал, как развитие тех или иных побочных эффектов связано с активностью различных рецепторов, и уточнил, что блокада D₂-рецепторов обычно сопровождается моторными нарушениями, такими как экстрапирамидные симптомы⁴. Он также добавил, что карипразин характеризуется низким риском увеличения массы тела⁸ и седации⁹.
Основные выводы лекции заключаются в том, что при шизофрении позитивные симптомы связаны с гиперактивностью дофаминергической системы в полосатом теле, а негативные симптомы — с ее гипоактивностью в префронтальной коре². Блокада D₂-рецепторов позволяет снизить тяжесть позитивных симптомов, однако она будет сопровождаться развитием нескольких моторных побочных эффектов², тогда как лечение негативных симптомов связано с изменением функционирования D₃-рецепторов³. В заключительной части профессор Шталь указал, что частичные агонисты, такие как карипразин, могут стать эффективным методом лечения первого эпизода психоза, поскольку воздействуют как на D₃-, так и на D₂-рецепторы и вызывают меньше побочных эффектов, тем самым увеличивая приверженность пациентов лечению и предотвращая развитие рецидивов.

В ходе второй лекции руководитель отдела доказательной медицины в области психиатрии и психотерапии Мюнхенского технического университета профессор Стефан Лёйхт (Stefan Leucht) описал возможности применения карипразина на различных стадиях заболевания: при рецидиве, во время ремиссии и восстановления.
Начав с механизмов рецидивирования, профессор Лёйхт подчеркнул важность профилактики рецидивов, поскольку они связаны с неблагоприятными долгосрочными последствиями, такими как более интенсивное использование ресурсов здравоохранения⁹, прогрессирующее нарушение функций головного мозга¹⁰ и снижение ответа на лечение¹¹. В действительности в когортном исследовании с участием 130 пациентов частота ответа на лечение у пациентов со снижением оценок по психометрическим шкалам на 50 % была значительно меньше при втором, чем при первом эпизоде шизофрении¹². Лучший способ предотвратить рецидив — это непрерывная терапия, о чем свидетельствуют данные метаанализа. Согласно им частота рецидивов через 7‒12 месяцев составляла 24 % у пациентов, получавших антипсихотическую терапию, и 61 % у пациентов, получавших плацебо¹³. Этот вывод был подтвержден и результатами исследования длительности эффекта карипразина¹⁴. Время до развития рецидива было статистически значимо больше в группе применения карипразина, чем в группе применения плацебо, а общая частота развития рецидива составила 21,6 % в группе, получавшей карипразин, и 49 % в группе, получавшей плацебо¹. Важно отметить, что у пациентов, получавших карипразин, рецидив развивался через 6‒7 недель после прекращения лечения. У пациентов, получавших другие антипсихотические препараты, этот показатель составлял лишь 1‒4 недели. Следовательно, карипразин может способствовать защите пациентов от развития рецидива в течение более длительного периода¹⁵.
Во второй части лекции профессор Лёйхт обсудил концепцию ремиссии, которую он определил как отсутствие симптомов у пациента¹⁶. Он также подчеркнул, что ремиссию следует отличать от ответа на лечение. Ответ на лечение в большей степени отражает снижение тяжести симптомов, а не их полное отсутствие¹⁶. Профессор отметил, что особенно важно для оценки ответа при шизофрении применять различные пороговые значения (в частности, некоторые исследователи считают ответом снижение оценки по шкале PANSS на 20 %, тогда как другие учитывают показатель не ниже 50 %). Это в корне отличается от оценки состояния, например, при большом депрессивном расстройстве, для которого четко определены показатели ответа и ремиссии¹⁷. Затем профессор сравнил снижение средних оценок по шкале PANSS как минимум на 20 % (минимальное улучшение) со снижением не менее чем на 50 % (выраженное улучшение), использовав Шкалу общего клинического улучшения (CGI)¹⁷. Прежде чем перейти к обсуждению восстановления, профессор Лёйхт ознакомил слушателей с работой Andreasen и соавт., который предложил критерий ремиссии, основанный на оценке симптомов шизофрении (DSM-IV) и пунктах шкалы PANSS¹⁸. Согласно этому критерию, пациент находится в ремиссии, если все восемь симптомов соответствуют легкой степени тяжести в течение как минимум 6 месяцев¹⁸. Было установлено, что более 50 % пациентов с острым психозом достигают такого состояния через 12 месяцев¹⁹. Кроме того, профессор Лёйхт представил результаты вторичного анализа данных долгосрочного исследования карипразина, применяемого для профилактики рецидивов, и заявил, что лечение этим препаратом сопровождалось статистически значимым увеличением длительности устойчивой ремиссии и повышением вероятности поддержания ремиссии в течение более чем 6 месяцев подряд по сравнению с плацебо²⁰.
Рассуждая о восстановлении, профессор подчеркнул, что это важная и долгосрочная цель, поскольку она включает не только симптоматическую ремиссию, но и функциональную и (или) социальную ремиссию, то есть трудоустройство, независимость пациента¹⁶. В то же время он отметил, что течение шизофрении различно — не у каждого больного развиваются хронические симптомы, и поэтому существует надежда, что пациент сможет в конечном итоге жить полноценной жизнью^21,22. При метаанализе данных с применением очень строгих критериев ремиссии (отсутствие рецидива на протяжении как минимум 2 лет подряд) было установлено, что достижение восстановления возможно у 13,5 % пациентов²³. Профессор Лёйхт также добавил, что анализ показателей восстановления в условиях клинических исследований не так прост (учитывая, что это долгосрочная цель), хотя оценка социального функционирования или качества жизни может пролить свет на способность лекарственных препаратов обеспечивать восстановление²⁴. В заключительной части профессор Лёйхт указал, что лечение карипразином пациентов с острым психозом связано со стойким улучшением функционирования в фазе стабилизации заболевания, и, следовательно, карипразин может быть эффективным средством для профилактики рецидивов и индукции ремиссии, а затем и восстановления^14,25.

Последний доклад представил заведующий кафедрой психиатрии и психотерапии Мюнхенского университета им. Людвига и Максимилиана профессор Петер Фалькай (Peter Falkai). Выступление было посвящено вопросам медицинской помощи пациентам с поздними стадиями шизофрении. Докладчик начал свою лекцию с темы, которой закончил профессор Лёйхт, а именно восстановления, подчеркнув, что у многих пациентов наблюдается так называемое неполное восстановление с наличием резидуальных симптомов, например когнитивных нарушений или негативных симптомов²⁶, которые необходимо эффективно лечить.
Далее профессор Фалькай представил данные двойного слепого исследования по оценке карипразина при лечении негативных симптомов, в ходе которого карипразин сравнивали с рисперидоном и подтвердили его преимущество по показателю снижения тяжести негативных симптомов начиная с 14-й недели и далее ²⁷. Важно, что карипразин не только обладал большей эффективностью при лечении негативных симптомов, но и улучшал функционирование, о чем свидетельствуют оценки по Шкале личностного и социального функционирования (PSP)²⁷.
Кроме того, профессор Фалькай отметил, что каждый рецидив связан с утяжелением заболевания и повышением не только вероятности более медленного восстановления, но и частоты резидуальных симптомов^14,28. Далее он представил данные исследования длительности эффекта карипразина, иллюстрирующие возможности применения препарата, которые могут позволить предотвратить развитие рецидивов и индуцировать ремиссию_¹⁴.
Наконец, профессор Фалькай ознакомил слушателей с данными о клинической эффективности карипразина при лечении когнитивных симптомов, основанными на вторичном анализе оценок по шкале PANSS в разных исследованиях^29,30. Он отметил, что, хотя исследования карипразина, специально предназначенные для оценки когнитивных функций, не проводились, результаты такого анализа считаются многообещающими и предполагают, что лечение карипразином способствует статистически значимо более выраженному улучшению когнитивных функций по сравнению с применением плацебо или рисперидона^29,30.
В заключение профессор Фалькай продемонстрировал модель клинических стадий заболевания, разработанную McGorry и соавторами, и описал вмешательства, применяемые на поздней стадии шизофрении³¹. Он подчеркнул, что цель лечения шизофрении в современном мире — это восстановление, которое предполагает не только купирование психотических симптомов, но и лечение других нарушений, таких как негативные симптомы и когнитивная дисфункция, а также улучшение психологической устойчивости и снижение внутренней стигмы. По мнению профессора, этой цели позволит достичь адаптация лечения к потребностям пациента и стадии заболевания.