Adverse Events
Посетите этот раздел
Для всех

Для врачей

Для всех

Нейрохимическая основа шизофрении

  • Дофаминовая теория шизофрении считается одной из ведущих нейробиологических гипотез, объясняющих этиологию и патогенез шизофрении1,2.
  • В патологическом процессе задействованы различные дофаминовые рецепторы, их активность в различных зонах головного мозга может отличаться: патологическое снижение в одних отделах, чрезмерная активация – в других.
  • Считается, что возникновение позитивных симптомов шизофрении может быть обусловлено гипердофаминергическим состоянием в мезолимбической системе. Появление негативных и когнитивных симптомов шизофрении может быть связано с гиподофаминергическим состоянием в мезокортикальной системе.

В настоящем разделе:

Дофаминовая теория

Данная гипотеза была основана на косвенных доказательствах – видимых изменениях в состоянии пациента на фоне лечения антипсихотическими препаратами.
Современное представление сформировалось в результате целенаправленных клинических наблюдений, что позволило лучше разобраться в патофизиологических механизмах течения шизофрении3.

Дофамин и функции головного
мозга 1,4-16

Дофамин оказывает влияние на большое количество рецепторов, которые задействованы в реализации психических, неврологических функций.
К примеру, можно выявить следующие взаимосвязи.
Область головного мозга – психические функции и возможные отклонения, которые могут возникнуть:
· префронтальная кора головного мозга – когнитивные функции5, мотивационная сфера, подкрепление6-10, негативные симптомы шизофрении11;
· дорсальный отдел полосатого тела – регуляция двигательной активности12, симптомы болезни Паркинсона1, дистония1;
· вентральный отдел полосатого тела – мотивационная сфера, подкрепление6-10, позитивные симптомы шизофрении11,13, симптомы биполярного расстройства4, депрессии8, аддиктивные расстройства14, синдром дефицита внимания и гиперактивности16.
Психотропные препараты, которые оказывают влияние на дофаминовые рецепторы могут облегчать симптомы психологических заболеваний.
Необходимо дальнейшее изучение влияния дофамина на отделы головного мозга для лучшего понимания особенностей действия антипсихотических препаратов в процессе терапии шизофрении4.

Подтипы дофаминовых рецепторов

Существует 5 типов дофаминовых рецепторов. Их можно разделить на 2 основных группы:
· D1-подобные рецепторы. Это D1 и D5-рецепторы.
· D2-подобные рецепторы: D2, D3 и D4-рецепторы.
Принято считать, что патофизиологические процессы при шизофрении связаны с D2-, D3- и D1 – рецепторами.
Дофаминовые рецепторы могут оказывать различное действие на внутриклеточные сигналы молекулы (вторичные мессенджеры). Один тип рецепторов способен затормозить прохождение импульса, другие, наоборот активировать4. Так, D1-рецепторы стимулируют цАМФ (циклический аденозинмонофосфат), D2- и D3-рецепторы ингибируют этот вторичный мессенджер.
Таким образом, дофаминовые D1, D2 и D3-рецепторы влияют на различные нейробиологические функции. Это позволяет нейромедиатору дофамину контролировать различные физиологические, поведенческие и патологические состояния4,17.

Аффинность к дофаминовым рецепторам

Каждый подтип дофаминовых рецепторов, кроме дифференциальных функций, обладает различной аффинностью к дофамину.
Согласно сведениям, которые содержатся в базе данных PDSP Ki, самой высокой аффинностью обладают дофаминовые D3- рецепторы19.  Средней аффинностью обладают D219,20, D421 и D5- рецепторы18. Самая низкая аффинность у D1 – рецепторов4,18,19.

Распределение дофаминовых рецепторов4,22-27

Помимо различий в аффинности, наблюдается и особое распределение рецепторов в зависимости от их подтипа.
Например, предполагается, что гиперактивное высвобождение дофамина в постсинаптических D2-рецепторах в вентральном отделе полосатого тела провоцирует позитивные симптомы психоза. Как итог, дофаминовые D2-рецепторы представляют собой основную мишень для большинства антипсихотических препаратов, используемых для лечения шизофрении.
D3-рецепторы обнаруживаются в лимбической системе, гипоталамусе и вентральной области покрышки/черном веществе – областях, которые, как считается, участвуют в регуляции когнитивных функций, настроения и мотивации.
В префронтальной коре, где экспрессия дофаминовых D2 и D3-рецепторов незначительна, нейротрансмиссия дофамина более строго контролируется постсинаптическими D1-рецепторами.

Дофаминергические пути

В головном мозге человека существует 4 основных дофаминергических пути: мезолимбический, мезокортикальный, нигростриарный и тубероинфундибулярный пути27:

Мезолимбический путь: также известный как путь подкрепления, отвечает за передачу дофамина из вентральной области покрышки (ВОП) в вентральный отдел полосатого тела. Вентральная область покрышки расположена в среднем мозге, а вентральный отдел полосатого тела – в переднем мозге, и включает прилежащее ядро и обонятельный бугорок;

Мезокортикальный путь: как считается, участвует в когнитивных функциях и эмоциях, отвечает за передачу дофамина из вентральной области покрышки в префронтальную кору;

Нигростриарный путь: нигростриарный путь, участвует в регуляции моторики, отвечает за передачу дофамина из области черной субстанции, расположенной в среднем мозге, в хвостатое ядро и базальное ядро (путамен), которые находятся в дорсальном отделе полосатого тела;

Тубероинфундибулярный путь: отвечает за передачу дофамина  из аркуатного ядра медиобазального гипоталамуса в гипофиз. Этот путь регулирует секрецию гормонов гипофиза, в том числе пролактина.

Дофамин и шизофрения28,29

Дофаминовая гипотеза шизофрении говорит о том, что гиперактивная нейротрансмиссия дофамина в подкорковых и лимбических областях головного мозга связана с позитивными симптомами шизофрении30.
Гипофункциональность мезокортикальных проекций дофамина в префронтальную кору может в большей степени отвечать за негативные и когнитивные симптомы шизофрении31,32.

The effect of dopamine hyperfunction and hypofunction in the brain.

Для объяснения нарушений регуляции дофамина, которые могут лежать в основе патофизиологии шизофрении, было предложено несколько теорий33,44.
Так, исследования показали, что появление симптомов болезни может быть связано с нарушением регуляции глутамата, которое приводит к дофаминергическому дисбалансу35.

Патологический процесс запускает возбуждение глутаматных нейронов и передачу электрического импульса (№1), который вызывает высвобождение глутамата в синапсе (№2).

В норме глутамат связывается с рецепторами, ингибирующими ГАМК (гамма-аминомасляную кислоту) и возбуждающими глутаматными нейронами. Но у пациентов с шизофренией нарушается связывание глутамата с ГАМК-нейронами (№3), в результате чего не высвобождаются ингибиторные нейротрансмиттеры (№4). При этом связывание глутамата с возбуждающими глутаматными нейронами происходит даже при отсутствии ингибирующих ГАМК-нейронов (№5). После чего усиленный сигнал направляется в ствол головного мозга (№6).

Как следствие, в синапсе высвобождается слишком большое количество глутамата, который активирует как дофаминовые нейроны, так и другие ингибирующие ГАМК-нейроны (№7).

Чрезмерно стимулированные нейроны ГАМК избыточно ингибируют другие дофаминовые нейроны, тем самым подавляя их активность (№8). Такой гипоактивный дофаминовый нейрон передает прерывистые сигналы из вентральной области покрышки в префронтальную кору. Высвобождается минимальное количество дофамина (№9). Развивается гиподофаминергическое состояние в мезокортикальной системе. А оно способно провоцировать появление негативных симптомов шизофрении1.

Гиперстимулированные дофаминовые нейроны передают усиленные сигналы из вентральной области покрышки в вентральный отдел полосатого тела. Происходит чрезмерное высвобождение дофамина в этой области (№10). Это приводит к гипердофаминергическому состоянию в мезолимбической системе, что может провоцировать позитивные симптомы шизофрении1.

Исследования подтверждают, что увеличение нейротрансмиссии дофаминовых D2-рецепторов в подкорковой и лимбической области мозга может способствовать проявлению позитивных симптомов шизофрении31,32.
Но стоит помнить, что механизмы, вызывающие негативные и когнитивные симптомы шизофрении, все еще недостаточно изучены.
В настоящее время предполагается, что пониженное высвобождение дофамина в префронтальной коре вызывается активацией пресинаптических дофаминовых D3-ауторецепторов в вентральной области покрышки, которая связана с префронтальной корой.
Среди различных подтипов дофаминовых рецепторов D3-рецепторы обладают наибольшей аффинностью к дофамину.
В отличие от D1 или D2-рецепторов, стимуляция D3-рецепторов возможна даже в условиях сниженного высвобождения дофамина. Это может влиять на случайные выбросы дофамина.
Блокировка этого ослабления препятствует ингибированию высвобождения дофамина и усиливает нейротрансмиссию.
Это увеличение количества дофамина может устранить гиподофаминергическое состояние и привести к облегчению негативных и когнитивных симптомов шизофрении посредством активации D1-рецепторов в префронтальной коре, которые не активны в условиях низкого уровня дофамина32.
Во время опытов на животных, включая исследования на приматах, было показано, что оптимальный эффект в отношении улучшения когнитивных функций, достигается при оптимизации активности D1-рецептора в префронтальной коре.
Избыточное количество дофамина, а также его недостаточное количество в кортикальных D1-рецепторах может быть связано с когнитивной дисфункцией.
Есть предположение, что лекарственные препараты, блокирующие или чрезмерно стимулирующие D1-рецепторы, могут провоцировать нарушение баланса нейротрансмиссии дофамина в корковых синапсах и вызывать когнитивные, негативные симптомы шизофрении, аффективные расстройства.
Также возможно, что антагонисты D3-рецепторов могут препятствовать ингибированию высвобождения дофамина и гармонизировать кортикальные цепи. Данное действие потенциально способно регулировать выраженность когнитивных, негативных симптомов шизофрении, аффективных расстройств4.

Источники:

  1. Stahl, S. M. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. (Cambridge University Press, 2013).
  2. Seeman, P. Schizophrenia and dopamine receptors. Eur. Neuropsychopharmacol. 23, 999–1009 (2013).
  3. Kaar, S. J., Natesan, S., McCutcheon, R. & Howes, O. D. Antipsychotics: Mechanisms underlying clinical response and side-effects and novel treatment approaches based on pathophysiology. Neuropharmacology (2019). doi:10.1016/j.neuropharm.2019.107704
  4. Stahl, S. M. Dazzled by the dominions of dopamine: Clinical roles of D3, D2, and D1 receptors. CNS Spectr. 22, 305–311 (2017).
  5. Cools, R. & D’Esposito, M. Inverted-U-shaped dopamine actions on human working memory and cognitive control. Biol. Psychiatry 69, e113-125 (2011).
  6. Hamid, A. A. et al. Mesolimbic dopamine signals the value of work. Nat. Neurosci. 19, 117-126. (2016).
  7. Koob, G. F., Caine, B., Markou, A., Pulvirenti, L. & Weiss, F. Role for the mesocortical dopamine system in the motivating effects of cocaine. NIDA Res. Monogr. Ser. 145, 1-18. (1994).
  8. Biesdorf, C. et al. Dopamine in the nucleus accumbens core, but not shell, increases during signaled food reward and decreases during delayed extinction. Neurobiol. Learn. Mem. 123, 125–139 (2015).
  9. Der-Avakian, A. & Markou, A. The neurobiology of anhedonia and other reward-related deficits. Trends Neurosci. 35, 68–77 (2012).
  10. Leggio, G. M., Micale, V. & Drago, F. Increased sensitivity to antidepressants of D3 dopamine receptor-deficient mice in the forced swim test (FST). Eur. Neuropsychopharmacol. 18, 271–277 (2008).
  11. Stahl, S. M. Describing an atypical antipsychotic: receptor binding and its role in pathophysiology. Prim. Care Companion J. Clin. Psychiatry 5, 9–13 (2003).
  12. Plowman, E. K., Thomas, N. J. & Kleim, J. A. Striatal dopamine depletion induces forelimb motor impairments and disrupts forelimb movement representations within the motor cortex. J. Parkinsons. Dis. 1, 93–100 (2011).
  13. Dichter, G. S., Damiano, C. A. & Allen, J. A. Reward circuitry dysfunction in psychiatric and neurodevelopmental disorders and genetic syndromes: Animal models and clinical findings. J. Neurodev. Disord. 4, 19 (2012).
  14. Ashok, A. H. et al. The dopamine hypothesis of bipolar affective disorder: The state of the art and implications for treatment. Mol. Psychiatry 22, 666–679 (2017).
  15. Orio, L., Wee, S., Newman, A. H., Pulvirenti, L. & Koob, G. F. The dopamine D3 receptor partial agonist CJB090 and antagonist PG01037 decrease progressive ratio responding for methamphetamine in rats with extended-access. Addict. Biol. 15, 312–323 (2010).
  16. Volkow, N. D. et al. Methylphenidate-elicited dopamine increases in ventral striatum are associated with long-term symptom improvement in adults with attention deficit hyperactivity disorder. J. Neurosci. 32, 841–849 (2012).
  17. Beaulieu, J. M., Espinoza, S. & Gainetdinov, R. R. Dopamine receptors – IUPHAR review 13. Br. J. Pharmacol. 172, 1–23 (2015).
  18. Sunahara, R. K. et al. Cloning of the gene for a human dopamine D5 receptor with higher affinity for dopamine than D1. Nature 350, 614–619 (1991).
  19. Toll, L. et al. Standard binding and functional assays related to medications development division testing for potential cocaine and opiate narcotic treatment medications. NIDA Res. Monogr 178, 440–466 (1998).
  20. Michaelides, M. R. et al. (5aR, 11bS)-4,5,5a,6,7, 11b-hexahydro-2-propyl-3-thia-5-azacyclopent-1-ena[c]-phenanthrene-9,10-diol (A-86929): A potent and selective dopamine D1 agonist that maintains behavioral efficacy following repeated administration and characterization of its dia. J. Med. Chem. 38, 3445–3447 (1995).
  21. Tallman, J. F. et al. Ngd 94-1 – identification of a noval, high-affinity antagonist at the human dopamine D-4 receptor 1. J. Pharmacol Exp Ther 282, 1011–1019 (1997).
  22. Stahl, S. M. Mechanism of action of cariprazine. CNS Spectr. 21, 123–127 (2016).
  23. Gurevich, E. V. & Joyce, J. N. Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60–80 (1999).
  24. Mengod, G. et al. Visualization of dopamine D1, D2 and D3 receptor mRNA’s in human and rat brain. Neurochem. Int. 20, Suppl:33S-43S (1992).
  25. Meador-Woodruff, J. H. et al. Dopamine receptor mRNA expression in human striatum and neocortex. Neuropsychopharmacology 15, 17–29 (1996).
  26. Fuxe, K. et al. Dopaminergic Systems in the Brain and Pituitary. in Basic and Clinical Aspects of Neuroscience (eds. Flückinger, E., Müller, E. E. & Thorner, M. O.) (Springer, 1985). doi:10.1007/978-3-642-69948-1_2
  27. Fatemi, S. H. & Clayton, P. J. The medical basis of psychiatry: Fourth edition. The Medical Basis of Psychiatry: Fourth Edition (2016). doi:10.1007/978-1-4939-2528-5
  28. Howes, O. D. & Kapur, S. The dopamine hypothesis of schizophrenia: Version III – The final common pathway. Schizophr. Bull. 35, 549–562 (2009).
  29. Howes, O., McCutcheon, R. & Stone, J. Glutamate and dopamine in schizophrenia: An update for the 21st century. J. Psychopharmacol. 29, 97–115 (2015).
  30. Desbonnet, L. Modeling the Psychopathological Dimensions of Schizophrenia. in Handbook of Behavioural Neuroscience 267–284 (2016).
  31. Toda, M. & Abi-Dargham, A. Dopamine hypothesis of schizophrenia: Making sense of it all. Curr. Psychiatry Rep. 9, 329–336 (2007).
  32. Stahl, S. M. Drugs for psychosis and mood: Unique actions at D3, D2, and D1 dopamine receptor subtypes. CNS Spectr. 22, 375–384 (2017).
  33. Grace, A. A. & Gomes, F. V. The circuitry of dopamine system regulation and its disruption in schizophrenia: Insights into treatment and prevention. Schizophr. Bull. 45, 148–157 (2019).
  34. Grace, A. A. Dysregulation of the dopamine system in the pathophysiology of schizophrenia and depression. Nat. Rev. Neurosci. 17, 524–532 (2016).
  35. Elert, E. Aetiology: Searching for schizophrenia’s roots. Nature 508, S2-3 (2014).

CNS Spectrums

Удивительное доминирование дофамина: клиническая роль D3, D2 и D1-рецепторов
Stephen Stahl
CNS Spectrums 2017; 22, 305–311
«Блокада D1-рецепторов теоретически может снизить стимуляцию рецепторов дофамином и, таким образом, способствовать когнитивной и эмоциональной дисфункции, нарушая нейротрансмиссию в кортикальных синапсах. Аналогичным образом, пресинаптические D3-антагонисты теоретически могут вызывать прекращение высвобождения дофамина и «наладить» кортикальные цепи, что может облегчить когнитивные, негативные симптомы шизофрении, аффективные расстройства».
Login to Unlock

Механизм действия антипсихотиковМеханизм действия антипсихотиков

(Реагила® РУ: ЛП-005405 от 18.03.2019) Клиническая эффективность типичных антипсихотических препаратов, судя по всему, зависит от высокой аффинности и полной анКлиническая эффективность типичных антипсихотических препаратов, судя по всему, зависит от высокой аффинности и полной антагонистической активности в отношении

Далее…
Login to Unlock

Механизм действия препарата РеагилаМеханизм действия препарата Реагила

(Реагила® РУ: ЛП-005405 от 18.03.2019) Терапевтический эффект карипразина обеспечивается комбинацией частичного агонизма по отношению к дофаминовым D3- и D2-рецУзнайте больше о механизме действия препарата Реагила

Далее…
Close
Вы покидаете сайт и будете перенаправлены на другой ресурс
Принять
Отменить
Showing 0 result(s).
Please log in to see 0 more result(s).