Adverse Events
Посетите этот раздел
Для всех

Для врачей

Для всех

Механизм действия препарата Реагила®

  • Терапевтический эффект карипразина может быть обусловлен комбинацией частичной агонистической активности в отношении дофаминовых D3, D2-рецепторов и серотониновых 5-HT1A-рецепторов, антагонистической активности в отношении серотониновых 5-HT2B-рецепторов1.
  • Карипразин обладает низкой аффинностью к серотониновым 5-HT2С-рецепторам и адренергическим α1-рецепторам, без заметной аффинности к холинергическим мускариновым рецепторам1.
  • У карипразина есть 2 активных метаболита – десметилкарипразин и дидесметилкарипразин, которые обладают профилем связывания с рецепторами in vitro и функциональной активностью, сопоставимыми с препаратом в неизмененном виде1.
  • Механизм действия карипразина недостаточно изучен1.

В настоящем разделе:

Ученые продолжают изучать механизмы действия всех антипсихотических препаратов1.
Но в случае с карипразином, на основании его рецепторного профиля, проведенных исследований (доклинических исследований in vivo и данных позитронно-эмиссионной томографии), получен большой объем данных, который позволяет говорить о возможных путях влияния карипразина на симптомы шизофрении.

Рецепторный профиль карипразина

Терапевтический эффект карипразина обеспечивается комбинацией частичного агонизма по отношению к дофаминовым D3- и D2-рецепторам и серотониновым 5-HT1А-рецепторам, с одной стороны, и антагонизма по отношению к серотониновым 5-HT2B- и 5-HT2A-рецепторам, с другой1,2. Карипразин характеризуется низкой аффинностью к серотониновым 5-НТ2C- и α1-адренорецепторам. Также карипразин не обладает значимой аффиностью к мускариновым холинергическим рецепторам1,2.

Принято считать, что антипсихотические препараты эффективны в отношении позитивных симптомов шизофрении и менее действенны при негативных, когнитивных симптомах заболевания.
Исследования в моделях с животными позволили сделать предположение, что дофаминовые D3-рецепторы играют важную роль в регуляции когнитивных функций, настроения и способности к социальному взаимодействию3.
Большинство доступных в настоящее время антипсихотических препаратов обладают низким сродством к D3-рецепторам по сравнению с аффинностью к D3 –рецепторам непосредственно самого дофамина. Следовательно, препараты не блокируют дофаминовые D3-рецепторы в головном мозге3. Отличительная особенность карипразина состоит в том, что он воздействует на D3 – рецепторы активнее, чем непосредственно дофамин. В целом, применение карипразина способно привести к блокаде D3- рецепторов4-8.
Есть предположение, что данное фармакологическое действие карипразина может способствовать прокогнитивному, антидепрессивному результату лечения.
Действие карипразина было продемонстрировано во время поведенческих доклинических исследований в моделях с животными. Ученые изучили влияние вещества на негативные симптомы шизофрении и возможность облегчения поведенческих, когнитивных расстройств9-14.
Было показано, что действенность карипразина частично зависит от его активности в отношении дофаминовых D3-рецепторов. Влияние вещества на ангедонию и когнитивные нарушения было очевидно у диких мышей, но не у мышей с заблокированными D3-рецепторами10,14.

Влияние карипразина на рецепторы головного мозга

В фармакологически эффективных дозах карипразин демонстрирует относительно одинаковое действие как на D3, так и D2-рецепторы. Данный факт подтвердили и доклинические исследования in vivo на человеке, которые проводились с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)15.
Дозозависимое влияние на дофаминовые D2 и D3 – рецепторы наблюдалось у пациентов с шизофренией, получавших карипразин в диапазоне терапевтических доз1.
В областях мозга с более высокой экспрессией D3-рецепторов карипразин продемонстрировал предпочтительное связывание с D3 – рецепторами, а не с D2-рецепторами15.
Аффинность многих лекарственных препаратов к D3-рецепторам примерно сопоставима с их аффинностью к D2-рецепторам, но в основном ниже, чем аффинность дофамина к D3-рецепторам3.
Таким образом, возможность преимущественного связывания с D3-рецепторами характерна только для карипразина. В головном мозге в присутствии дофамина D3 – рецепторы можно заблокировать также исключительно карипразином, другие антипсихотики данным действием не отличаются3,4.
Что касается безопасности применения карипразина, то блокада нигростриарного или тубероинфундибулярного путей, которая связана с экстрапирамидными симптомами (ЭПС) и повышенным уровнем пролактина, потенциально может быть предотвращена при использовании частичного агониста дофаминовых рецепторов16, каким и является карипразин. Исходя из этого предположения, можно было бы сделать вывод, что карипразин вызывает меньше побочных эффектов. Но в клинических исследованиях было показано, что терапия карипразином способна приводить к повышению частоты выявления ЭПС, акатизии1,17. Причина такого влияния на организм пока не известна16. А вот уровень пролактина действительно во время лечения не меняется17.

In vitro карипразин проявляет частичную агонистическую активность в отношении D3-рецепторов

In vitro карипразин проявляет частичную агонистическую активность в отношении D3-рецепторов1.
Стоит отметить, что большая часть D3-рецепторов локализуется в областях мозга, в которых при шизофрении присутствует избыток дофамина (мезолимбическая дофаминергическая система)15-18. Карипразин действует как функциональный антагонист данных рецепторов. Антагонизм в отношении D3-рецепторов связан с прокогнитивным, антидепрессивным эффектом и приводит к уменьшению выраженности негативных симптомов3.
Но, при шизофрении может присутствовать и снижение количества дофамина в головном мозге18.
Возникает вопрос: каким образом карипразин, блокируя D3 – рецепторы, уравновешивает дефицит дофамина3,11,14,18,28-33?

2 гипотезы: как работает карипразин

Гипотеза №1: от вентральной области покрышки к префронтальной коре

Негативные симптомы и когнитивные нарушения могут быть связаны с гиподофаминергическим состоянием в префронтальной коре (ПФК)18.
Причиной данного явления может стать сниженное высвобождение дофамина в ПФК из-за активации пресинаптических дофаминовых D3-ауторецепторов в вентральной области покрышки (ВОП)3.
Есть мнение, что антагонисты/частичные агонисты D3-рецепторов способны блокировать ингибирование этих нейронов, что, в свою очередь, приводит к повышению уровня дофамина в ПФК и уравновешивает низкий уровень дофамина3.
Подобное повышение уровня дофамина позволяет устранить дефицит дофамина. Это способствует облегчению негативных симптомов шизофрении, когнитивных расстройств. На данном фоне также есть вероятность активации D1-рецепторов в ПФК, не активных в условиях низкого уровня дофамина в силу низкой аффинности дофамина к этим рецепторам3.
Однако, результаты доклинических исследований карипразина в моделях на животных подтвердить изложенную выше гипотезу не смогли19-26.
Но до конца от гипотезы не отказались. Была выдвинута теория, что у людей наблюдается эффект, отличный от влияния карипразина на животных. Механизмы и функциональные последствия передачи соматодендритного дофамина в ВОП, как сообщается, различаются у разных видов.
Можно ожидать, что эти различия in vivo способны повлиять на активность мезокортиколимбической дофаминовой системы и последующее терминальное высвобождение дофамина27.

Гипотеза №2: связывание с постсинаптическими D3-рецепторами в префронтальной коре (ПФК)

Несмотря на относительно низкую экспрессию D3-рецепторов в ПФК (28,29), есть данные, которые свидетельствуют о том, что D3-рецепторы в ПФК могут модулировать функцию ПФК и влиять на когнитивные функции5,6.
Исследования на животных показали, что при введении антагонистов D3-рецепторов в ПФК грызунов наблюдается облегчение негативных симптомов и когнитивных расстройств.
Эффект от введения исследуемого средства не наблюдался в прилежащем ядре или в полосатом теле30,31. Это позволяет предположить, что антагонизм в отношении D3-рецепторов в ПФК оказывает прокогнитивный эффект.
Подобная способность D3-рецепторов модулировать настроение и когнитивные функции, несмотря на низкую экспрессию, может быть связана с особым расположением D3-рецепторов в ПФК.
Было показано, что D3-рецепторы играют особую роль в регуляции возбудимости в пирамидальных клетках слоя 5 в ПФК32. Другое исследование показало, что агонисты D3-рецепторов подавляют возбудимость канала Cay3 исходного сегмента аксона с помощью аррестин-зависимого механизма33.
В совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что антагонизм карипразина к постсинаптическим D3-рецепторам в ПФК может приводить к облегчению негативных симптомов и улучшать когнитивные функции путем модулирования потенциалов действия глутаматных нейронов и нейротрансмиссии глутамата.
Данный вывод подкрепляется положительными заключениями относительно того, что карипразин способен устранять фенциклидин-индуцированные когнитивные нарушения Это подтвердили при исследования поведенческих аспектов в моделях на животных11,14.

Метаболиты карипразина1,34

Карипразин имеет два фармакологически активных метаболита, действие которых подобно карипразину, — дезметилкарипразин (DCAR) и дидезметилкарипразин (DDCAR)1.
Общая экспозиция карипразина (сумма карипразина и его метаболитов, DCAR и DDCAR) достигает 50 % от экспозиции в равновесном состоянии приблизительно через 1 неделю ежедневного приема, тогда как 90 % от экспозиции в равновесном состоянии достигается через 3 недели.
Экспозиция в равновесном состоянии DDCAR примерно в 2–3 раза выше, чем экспозиция карипразина, а экспозиция DCAR составляет примерно 30% от экспозиции карипразина1.
Карипразин, DCAR и DDCAR в основном выводятся посредством печеночного метаболизма (CYP3A4 и CYP2D6).
Период полувыведения составляет около 2 дней для карипразина и DCAR, 8 дней для DDCAR и около 1 недели для карипразина.
Общая концентрация карипразина в плазме крови постепенно снижается после прекращения или перерыва в приеме препарата. Общая концентрация карипразина в плазме крови снижается на 50 % приблизительно через 1 неделю и более чем на 90 % через 3 недели.

Инструкция по медицинскому применению препарата Реагила® РУ: ЛП-005405 от 18.03.2019. С инструкцией можно ознакомиться на сайте: www.grls.rosminzdrav.ru.
 

Источники:

  1. CHMP. Reagila. (2017). Reagila assessment report EMA/CHMP/353055/2017. Инструкция по медицинскому применению препарата Реагила® РУ: ЛП-005405 от 18.03.2019. С инструкцией можно ознакомиться на сайте: www.grls.rosminzdrav.ru.
  2. Kiss, B. et al. Cariprazine (RGH-188), a dopamine D3 receptor-preferring, D 3/D2 dopamine receptor antagonist-partial agonist antipsychotic candidate: In vitro and neurochemical profile. J. Pharmacol. Exp. Ther. 333, 328–340 (2010).
  3. Stahl, S. M. Drugs for psychosis and mood: Unique actions at D3, D2, and D1 dopamine receptor subtypes. CNS Spectr. 22, 375–384 (2017).
  4. Stahl, S. M. Mechanism of action of cariprazine. CNS Spectr. 21, 123–127 (2016).
  5. Gross, G. & Drescher, K. The role of dopamine D 3 receptors in antipsychotic activity and cognitive functions. in Handbook of Experimental Pharmacology (eds. Geyer, M. A. & Gross, G.) 168–210 (2012). doi:10.1007/978-3-642-25758-2_7
  6. Nakajima, S. et al. The potential role of dopamine D3 receptor neurotransmission in cognition. Eur. Neuropsychopharmacol. 23, 799–813 (2013).
  7. Leggio, G. M., Bucolo, C., Platania, C. B. M., Salomone, S. & Drago, F. Current drug treatments targeting dopamine D3 receptor. Pharmacol. Ther. 165, 164–177 (2016).
  8. Ellenbroek, B. A. & Cesura, A. M. Antipsychotics and the dopamine–serotonin connection. in Topics in Medicinal Chemistry (eds. Celanire, S. & Poli, S.) 13, 1–49 (Springer, Cham, 2014).
  9. Barnes, S. A. et al. The Effects of Cariprazine and Aripiprazole on PCP-Induced Deficits on Attention Assessed in the 5-Choice Serial Reaction Time Task. Psychopharmacology (Berl). 235, 1403–1414 (2018).
  10. Duric, V. et al. Cariprazine exhibits anxiolytic and dopamine D3 receptor-dependent antidepressant effects in the chronic stress model. Int. J. Neuropsychopharmacol. 20, 788–796 (2017).
  11. Neill, J. C. et al. Effects of cariprazine, a novel antipsychotic, on cognitive deficit and negative symptoms in a rodent model of schizophrenia symptomatology. Eur. Neuropsychopharmacol. 26, 3–14 (2016).
  12. Papp, M. et al. Attenuation of anhedonia by cariprazine in the chronic mild stress model of depression. Behav. Pharmacol. 25, 567–574 (2014).
  13. Watson, D. J. G. et al. The dopamine D 3 -preferring D 2 /D 3 dopamine receptor partial agonist, cariprazine, reverses behavioural changes in a rat neurodevelopmental model for schizophrenia. Eur. Neuropsychopharmacol. 26, 208–224 (2016).
  14. Zimnisky, R. et al. Cariprazine, a dopamine D3-receptor-preferring partial agonist, blocks phencyclidine-induced impairments of working memory, attention set-shifting, and recognition memory in the mouse. Psychopharmacology (Berl). 226, 91–100 (2013).
  15. Girgis, R. R. et al. Preferential binding to dopamine D3 over D2 receptors by cariprazine in patients with schizophrenia using PET with the D3/D2 receptor ligand [11C]-(+)-PHNO. Psychopharmacology (Berl). 233, 3503–3512 (2016).
  16. Lieberman, J. A. Dopamine partial agonists: A new class of antipsychotic. CNS Drugs 18, 251–267 (2004).
  17. Nasrallah, H. A. et al. The safety and tolerability of cariprazine in long-term treatment of schizophrenia: A post hoc pooled analysis. BMC Psychiatry (2017) doi:10.1186/s12888-017-1459-z.
  18. Howes, O., McCutcheon, R. & Stone, J. Glutamate and dopamine in schizophrenia: An update for the 21st century. J. Psychopharmacol. 29, 97–115 (2015).
  19. Kehr, J. et al. Effects of cariprazine on extracellular levels of glutamate, GABA, dopamine, noradrenaline and serotonin in the medial prefrontal cortex in the rat phencyclidine model of schizophrenia studied by microdialysis and simultaneous recordings of locomotor acti. Psychopharmacology (Berl). 235, 1593–1607 (2018).
  20. Gobert, A. et al. Functional correlates of dopamine D3 receptor activation in the rat in vivo and their modulation by the selective antagonist, (+)-S 14297: II. Both D2 and ‘silent’ D3 autoreceptors control synthesis and release in mesolimbic, mesocortical and nigrostriata. J. Pharmacol. Exp. Ther. 275, 899–913 (1995).
  21. Millan, M. J. et al. S18616, a highly potent spiroimidazoline agonist at α2-adrenoceptors: II. Influence on monoaminergic transmission, motor function, and anxiety in comparison with dexmedetomidine and clonidine. J. Pharmacol. Exp. Ther. 295, 1206–1222 (2000).
  22. Reavill, C. et al. Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D 3 receptor antagonist, SB-277011-A. J. Pharmacol. Exp. Ther. 294, 1154–1165 (2000).
  23. Delcourte, S. et al. The novel atypical antipsychotic cariprazine demonstrates dopamine D2 receptor-dependent partial agonist actions on rat mesencephalic dopamine neuronal activity. CNS Neurosci. Ther. 24, 1129–1139 (2018).
  24. Etievant, A., Bétry, C., Arnt, J. & Haddjeri, N. Bifeprunox and aripiprazole suppress in vivo VTA dopaminergic neuronal activity via D2 and not D3 dopamine autoreceptor activation. Neurosci. Lett. 460, 82–86 (2009).
  25. Koeltzow, T. E. et al. Alterations in dopamine release but not dopamine autoreceptor function in dopamine D3 receptor mutant mice. J. Neurosci. 18, 2231–2238 (1998).
  26. Tepper, J. M., Sun, B. C., Martin, L. P. & Creese, L. Functional roles of dopamine D2 and D3 autoreceptors on nigrostriatal neurons analyzed by antisense knockdown in vivo. J. Neurosci. 17, 2519–2530 (1997).
  27. Courtney, N. A., Mamaligas, A. A. & Ford, C. P. Species differences in somatodendritic dopamine transmission determine D2-autoreceptor-mediated inhibition of ventral tegmental area neuron firing. J. Neurosci. 32, 13520–13528 (2012).
  28. Bouthenet, M. L. et al. Localization of dopamine D3 receptor mRNA in the rat brain using in situ hybridization histochemistry: comparison with dopamine D2 receptor mRNA. Brain Res. 564, 203–219 (1991).
  29. Gurevich, E. V. & Joyce, J. N. Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60–80 (1999).
  30. Loiseau, F. & Millan, M. J. Blockade of dopamine D3 receptors in frontal cortex, but not in sub-cortical structures, enhances social recognition in rats: Similar actions of D1 receptor agonists, but not of D2 antagonists. Eur. Neuropsychopharmacol. 19, 23–33 (2009).
  31. Watson, D. J. G. et al. Selective blockade of dopamine D 3 receptors enhances while D 2 receptor antagonism impairs social novelty discrimination and novel object recognition in rats: A key role for the prefrontal cortex. Neuropsychopharmacology 37, 770–786 (2012).
  32. Clarkson, R. L., Liptak, A. T., Gee, S. M., Sohal, V. S. & Bender, K. J. D3 receptors regulate excitability in a unique class of prefrontal pyramidal cells. J. Neurosci. 37, 5846–5860 (2017).
  33. Yang, S. et al. β-Arrestin-Dependent Dopaminergic Regulation of Calcium Channel Activity in the Axon Initial Segment. Cell Rep. 16, 1518–1526 (2016).
  34. Nakamura, T. et al. Clinical pharmacology study of cariprazine (MP-214) in patients with schizophrenia (12-week treatment). Drug Des. Devel. Ther. 10, 327–338 (2016).

CNS Spectrums

Механизм действия карипразина
Stahl SM.
CNS Spectrums 2016; 21, 123–127.
«Тем не менее, низкая аффинность современных антипсихотических препаратов к D3-рецепторам по сравнению с очень высокой аффинностью самого дофамина к D3-рецепторам означает, что в головном мозге из-за присутствия дофамина D3-рецепторы не блокируются ни одним из антипсихотических препаратов, кроме карипразина (3-5).Иными словами, карипразин является уникальным антипсихотическим препаратом, так как он обладает более высокой активностью в отношении D3-рецепторов, чем сам дофамин (рис. 3) (3-5). Суммарный эффект приема карипразина – это блокада D3-рецепторов».

Интервью с профессором Сталем

Инструкция по медицинскому применению препарата Реагила® РУ: ЛП-005405 от 18.03.2019.

Профессор Сталь объясняет роль дофаминовых D3-рецепторов в развитии когнитивных и негативных симптомов шизофрении.

    Login to Unlock

    Обострение шизофрении: применения Р…Обострение шизофрении: применения Р…

    (Реагила® РУ: ЛП-005405 от 18.03.2019) После постановки диагноза шизофрении лечащим врачам, пациентам и членам их семей необходимо принять важные решения относиПосле постановки диагноза шизофрении лечащим врачам, пациентам и членам их семей необходимо принять важные решения относительно лечения. Хотя очевидно, что улуч

    Далее…
    Login to Unlock

    Препарат Реагила: ежедневный контро…Препарат Реагила: ежедневный контро…

    (Реагила® РУ: ЛП-005405 от 18.03.2019) Облегчение негативных симптомов шизофрении должно сопровождаться улучшением качества жизни пациента, в этом случае лечениОблегчение негативных симптомов шизофрении должно сопровождаться улучшением качества жизни пациента, в этом случае лечение можно признать успешным (2). Стойкие

    Далее…

    Close
    Вы покидаете сайт и будете перенаправлены на другой ресурс
    Принять
    Отменить
    Showing 0 result(s).
    Please log in to see 0 more result(s).