Нарушение памяти при шизофрении
- Последние исследования на животных (грызунах) показали, что мутации гена SETD1A связаны с ухудшением ориентации в пространстве и нарушением кратковременной памяти. Мутации гена ведут к патологическому изменению связи кортикальных нейронов и энхансеров, генов-мишеней. Нарушается синаптическая передача нервных импульсов.
- Было установлено, что такие мутации обнаруживаются у больных шизофренией.
В настоящем разделе:
Neuron
Рекапитуляция и коррекция связанных с шизофренией фенотипов у грызунов с дефектами гена SETD1A
Коррекция нарушений когнитивных функций, связанных с шизофренией в моделях на животных
Шизофрения – это психоневрологическое расстройство, которое характеризуется множеством симптомов, классифицируемых как позитивные, негативные и когнитивные. Последние могут быть представлены:
– снижением концентрации внимания;
– нарушением мышления (трудности при принятии решений);
– ухудшением кратковременной памяти1.
Симптомы могут начать проявляться уже в раннем детстве. Своевременная диагностика патологического процесса и лечение способны снизить риск развития психоза у взрослого человека1.
Но основная проблема заключается в том, что на ранней стадии развития шизофрения, как правило, не выявляется1.
Получается, что необходима адекватная терапия уже активно протекающего заболевания у взрослых пациентов.
В ряде исследований была показана корреляция между мутацией гена SETD1A, который продуцирует гистоновую метилтрансферазу, и риском развития шизофрении2-4.
Недавно ученые начали применять эти данные для моделирования случаев заболевания с целью изучения молекулярных механизмов шизофрении и выявления новых возможностей лечения.
В 2019 году Мукаи с соавторами (Колумбийский университет, США) провели эксперименты на грызунах с мутацией гена SETD1A, для того, чтобы раскрыть потенциальную роль фактора SETD1A в функционировании нейронных сетей, задействованных в реализации процесса запоминания и воспроизведения информации5.
Описание исследования и основные выводы представлены ниже.
Анализ поведения грызунов показал, что нарушение функции SETD1A у взрослых мышей приводит к невозможности ориентироваться в пространстве, провоцирует нарушения кратковременной памяти. Данные симптомы врачи часто диагностируют у людей, страдающих психическими заболеваниями6.
Исследование функции коры головного мозга у особей с мутацией SETD1A показало, что произошли изменения в способе ветвления кортикальных нейронов и разрыв синаптических связей5. Кроме того, была выявлена роль SETD1A в раннем нейрогенезе в коре головного мозга5.
Анализ экспрессии генов показал, что основной мишенью SETD1A являются энхансеры, участки ДНК, которые могут связываться белками для повышения вероятности транскрипции определенного гена5. Эти мишени в основном обнаруживаются в пирамидных нейронах коры головного мозга и, как правило, регулируют гены, задействованные в формировании синаптических структур и их функционировании в раннем возрасте5.
Исследование генома показало, что мишени гена SETD1A эволюционно присутствуют у мышей и человека5. В онтогенезе эти гены имеют высокий уровень экспрессии, что может определять существенный риск генетической предрасположенности к психическим заболеваниям, в частности к шизофрении5.
Применение полученных результатов в клинической практике
Во время исследования Мукаи с соавторами изучили также возможность медикаментозной коррекции экспрессии мутации гена SETD1A5. В частности, ученые пришли к выводу, что ген LSD1 представляет собой перспективный антагонист SETD1A. Ингибитор LSD1 позволяет восстановить функции SETD1A5. Что приводит к нормализации синаптической передачи и восстановлению структуры аксонов5.
Данные результаты могут открыть новые возможности для разработки эффективных методов лечения шизофрении.
Сейчас клинические исследования ингибиторов LSD1 ведутся онкологами, изучается их потенциал при лечении рака. Но, возможно, данные ингибиторы в будущем смогут быть использованы в терапии шизофрении7.
Для полного понимания роли SETD1A в развитии патологических состояний у человека требуются дополнительные исследования. Возможно, они позволят разработать методы лечения когнитивных нарушений у больных шизофренией, которые проявляются на протяжении всей жизни пациента.
Источники:
- Hashimoto K. Recent Advances in the Early Intervention in Schizophrenia: Future Direction from Preclinical Findings. Curr Psychiatry Rep. 2019. doi:10.1007/s11920-019-1063-7
- Flint J. Rare genetic variants and schizophrenia. Nat Neurosci. 2016. doi:10.1038/nn.4271
- Fromer M, Pocklington AJ, Kavanagh DH, et al. De novo mutations in schizophrenia implicate synaptic networks. Nature. 2014. doi:10.1038/nature12929
- Singh T, Kurki MI, Curtis D, et al. Rare loss-of-function variants in SETD1A are associated with schizophrenia and developmental disorders. Nat Neurosci. 2016. doi:10.1038/nn.4267
- Mukai J, Cannavò E, Crabtree GW, et al. Recapitulation and reversal of schizophrenia-related phenotypes in Setd1a-deficient mice. Neuron. 2019. doi:10.1101/529701
- Arguello PA, Gogos JA. Genetic and cognitive windows into circuit mechanisms of psychiatric disease. Trends Neurosci. 2012. doi:10.1016/j.tins.2011.11.007
- https://www.genengnews.com/news/schizophrenia-memory-deficits-reversed-in-adult-mice/ [accessed on 18th October 2019]
Новое в леченииНовое в лечении
Терапевтические задачи различаются в зависимости от фазы развития шизофрении. Ранний старт лечения позволяет обеспечить лучший прогноз для пациента. Длительные Терапевтические задачи различаются в зависимости от фазы развития шизофрении. Ранний старт лечения позволяет обеспечить лучший прогноз для пациента. Длительные
Далее…Нейрохимическая основа шизофренииНейрохимическая основа шизофрении
Дофаминовая теория развтия шизофрении была основана на косвенных доказательствах – видимых изменениях в состоянии пациента на фоне лечения антипсихотическими прДофаминовая теория развтия шизофрении была основана на косвенных доказательствах – видимых изменениях в состоянии пациента на фоне лечения антипсихотическими пр
Далее…