Зависимость ответа на лечение от дозы при применении нейролептиков (Leucht)
- При назначении антипсихотических препаратов больным шизофренией врачам важно знать о зависимости результата терапии от дозы, что поможет в принятии решений.
- Анализ зависимости ответа от дозы основан на эмпирических данных, а не на одобренных диапазонах доз.
- При выборе лечения в каждом конкретном случае следует по-прежнему руководствоваться данными о свойствах каждого конкретного препарата, его потенциале к вступлению во взаимодействия с сопутствующими препаратами, а также характеристиками пациента.
- Более высокие дозы некоторых препаратов, по сравнению с одобренными в настоящий момент, могут пройти оценку в дальнейших исследованиях, поскольку кривые зависимости «доза-ответ» по ним не достигают плато.
В настоящем разделе:
В данном исследовании, проведенном Leucht и соавторами, была проведена оценка зависимости ответа от дозы при применении антипсихотических препаратов для лечения острого эпизода шизофрении. Его результаты указывают на необходимость учета врачами информации о минимальных и максимальных эффективных дозах (попытка представить которые проводится в руководствах).
При разработке препаратов проведение исследований помогает получить информацию о зависимости ответа от дозы. Однако в таких исследованиях максимально эффективная доза может быть переоценена или недооценена. В действительности дозы могут быть оценены как слишком высокие (то есть приводящие к развитию токсичности) или как слишком низкие, что затрудняет проведение дальнейших исследований с применением препаратов в более высокой или более низкой дозе. В отличие от этого, целью проведения данного метаанализа является определение 95 % эффективных доз на основе кривых зависимости «доза-ответ».
Leucht и соавт. изучили, может ли применение более высоких или более низких доз, по сравнению с одобренными в настоящее время, быть более целесообразным, а также, наконец, определили эквивалентность доз на основе данных о 95 % эффективных дозах (ED95).
Был проведен поиск во множестве электронных баз данных для выявления всех плацебо-контролируемых исследований по подбору доз (68 исследований соответствовали критериям отбора) 20 антипсихотиков второго поколения и галоперидола у пациентов с острыми симптомами шизофрении. Авторы изучили изменения оценок по Шкале позитивных и негативных симптомов (PANSS) и по Краткой психиатрической оценочной шкале (BPRS) относительно исходного уровня, а также определили 95 % эффективные дозы. Для определения ED95 использовались кривые зависимости «доза-ответ», поскольку это является общепризнанным подходом к проведению анализа зависимости ответа от дозы.
Были выявлены три типа кривых зависимости «доза-ответ»: с плато, убывающая и возрастающая.
• Что касается кривых зависимости «доза-ответ» с плато, например, как у карипразина, то в дальнейших исследованиях нет необходимости изучать более высокие дозы по сравнению с одобренными в настоящее время, поскольку это не приведет к значимому повышению эффективности.
• По некоторым препаратам, таким как рисперидон и арипипразол, было установлено, что верхние пределы одобренных доз выше максимально эффективных доз; одобренные максимальные дозы арипипразола (30 мг/сут) и рисперидона (16 мг/сут) были значительно выше ED95 этих препаратов (11,5 мг/сут и 6,3 мг/сут соответственно).
• По некоторым оцененным антипсихотикам кривые зависимости «доза-ответ» имели форму колокола, что означает снижение эффективности после плато. Скорее всего, это связано с развитием нежелательных явлений, таких как экстрапирамидные симптомы, выраженность которых могла продолжать усиливаться при применении препаратов в более высоких дозах, что могло походить на развитие или усиление негативных симптомов и способствовать повышению оценок по шкале PANSS.
• По другим препаратам, таким как оланзапин и палиперидон, кривые зависимости «доза-ответ» продолжали возрастать, что указывает на то, что их ED95 могут превышать наиболее высокие дозы, исследовавшиеся до настоящего времени.
РИСУНОК 1. Диаграмма построения кривых зависимости «доза-ответ»a
Image caption.
| Кривые зависимости «доза-ответ» с плато | Убывающие кривые зависимости «доза-ответ» | Возрастающие кривые зависимости «доза-ответ» |
| Арипипразол АППД (лауроксил) | Амисульприд (позитивная симптоматика) | Илоперидон |
| Азенапин | Амисульприд (преобладающая негативная симптоматика) | Луразидон |
| Брекспипразол | Арипипразол для приема внутрь | Оланзапин для приема внутрь (позитивная симптоматика) |
| Карипразин | Галоперидол | Оланзапин АППД |
| Кветиапин | Оланзапин (преобладающая негативная симптоматика) | Палиперидон для приема внутрь |
| Рисперидон для приема внутрь | Палиперидон АППД | |
| Рисперидон АППД | Сертиндол | |
| Зипрасидон | ||
| Клозапин* *В связи с тем, что данные были получены всего для 2 экспериментальных точек, а также из-за того, что величина выборки была небольшой (n=48), данную информацию рекомендуется использовать с осторожностью |
Кроме того, Leucht и соавт. использовали ED95 для определения соотношений эквивалентности доз рисперидона, оланзапина и галоперидола со всеми изученными препаратами.
Таблица 1. Эквивалентные дозы антипсихотических препаратов
| Антипсихотические препараты | ED50 (мг/сут) | ED95 (мг/сут) | Рисперидон, 1 мг-экв | Оланзапин, 1 мг-экв | Галоперидол, 1 мг-экв | Минимальная эффективная доза (мг/сут) | Консенсус: Цель/ Усредненная максимальная доза (мг/сут) | ОХЛП: Цель/Усредненная |
| Карипразин | 1,65 | 7,63 | 1,22 | 0,5 | 1,21 | 1,5 | н/п | 1,5–6/6 |
| Галоперидол | 2,96 | 6,33 | 1,01 | 0,42 | 1 | 4 | 5–10/20 | FDA 1–15/100 EMA: 2–10/20 |
| Оланзапин (ПНС) | 2,88 | 6,47 | н.о. | 0,09 | н.о. | н/п | н/п | н/п |
| Оланзапин (ППС) | 5,99 | 15,17 | 2,42 | 1 | 2,4 | 7,5 | 10–20/30 | 10–20/20 |
| Рисперидон | 2,82 | 6,26 | 1 | 0,41 | 0,99 | 2 | 4–6/8,5 | 4–8/16 |
В целом результаты этого исследования указывают на то, что эффективность некоторых антипсихотических препаратов может повысится, если их применять в дозах, отличающихся от одобренных в настоящее время, тогда как другие антипсихотические препараты применяются в более высоких дозах, чем это необходимо. Что касается карипразина, то кривая зависимости «доза-ответ» по нему достигает плато. Это указывает на то, что одобренные дозы являются надлежащими, а применение препарата в более высоких дозах, скорее всего, не обеспечит повышения эффективности.
Инструкция по медицинскому применению препарата Реагила® РУ: ЛП-005405 от 18.03.2019. С инструкцией можно ознакомиться на сайте: www.grls.rosminzdrav.ru
Источники:
- 1 Лейхт С., Криппа А., Сиафис С., Патель М.Х., Орсини Н., Дэвис Дж.М. Мета-анализ зависимости от дозы антипсихотических препаратов при острой шизофрении. Am J Психиатрия. 2020; 177(4):342-353. дои: 10.101176/appi.ajp.2012.19010034.
AM J PSYCHIATRY
Метаанализ зависимости ответа от дозы при применении антипсихотических препаратов в лечении острой фазы шизофрении
Режим дозирования антипсихотических…Режим дозирования антипсихотических…
В рамках данного метаанализа Takeuchi и соавт. изучили, какими должны быть оптимальные дозы антипсихотиков (АП) в острой фазе шизофрении на основе результатов оВ рамках данного метаанализа Takeuchi и соавт. изучили, какими должны быть оптимальные дозы антипсихотиков (АП) в острой фазе шизофрении на основе результатов о
читать далее…Безопасность недавно разработанных …Безопасность недавно разработанных …
В данной работе, подготовленной Orsolini и соавт., представлен обзор новейших данных по безопасности применения нейролептиков третьего поколения (НТП).В данной работе, подготовленной Orsolini и соавт., представлен обзор новейших данных по безопасности применения нейролептиков третьего поколения (НТП).
читать далее…