Назначение антипсихотических препаратов – основной метод лечения шизофрении.
Начиная с 1950 годов, когда случайно было открыто дополнительное фармакологическое свойство хлорпромазина – антипсихотическое действие, зарегистрировано уже более 30 препаратов- антипсихотиков.
Несмотря на то, что эти лекарственные средства значительно отличаются друг от друга профилями аффинности к рецепторам, все антипсихотические препараты воздействуют на дофаминовые D2-рецепторы. Такой механизм действия позволят достичь терапевтического эффекта¹.

Клиническая эффективность типичных антипсихотических препаратов, судя по всему, зависит от высокой аффинности и полной антагонистической активности в отношении дофаминовых D2-рецепторов. Благодаря такому свойству типичные антипсихотики позволяют купировать позитивные симптомы шизофрении. Однако данные лекарства могут не облегчать негативные и когнитивные симптомы шизофрении.
При применении препаратов также часто возникают нежелательные явления, такие как эстрапирамидные симптомы (ЭПС). Они развиваются из-за антагонистической активности лекарств в отношении дофаминовых рецепторов нигростриарного пути².
Как и типичные антипсихотические препараты, атипичные антипсихотические препараты считаются антагонистами D2-рецепторов. Но при этом воздействуют и на другие нейрорецепторы².
Некоторые из этих препаратов имеют высокую аффинность к серотониновым 5-HT2A-рецепторам, могут быть агонистами в отношении D2 и D3-рецепторов¹.
Применение атипичных антипсихотиков реже связано с появлением ЭПС².
Как типичные, так и атипичные антипсихотические препараты действуют как полные антагонисты D2-рецепторов, хотя их аффинность существенно отличается.
Принято считать, что разнообразие симптомов шизофрении определяет сочетание гипоактивации и гиперактивации дофаминовых путей. Кроме того, разнонаправленная активность в дофаминергических путях: нигростриарном или тубероинфундибулярном пути , которые могут не быть задействованы в патогенезе шизофрении, способна спровоцировать серьезные нежелательные явления. Например, ЭПС, гиперпролактинемию, обострение негативных и когнитивных симптомов.
Учитывая данные нюансы, препарат, который будет корректировать нейротрансмиссию дофамина альтернативным способом, может иметь терапевтические преимущества в сравнении с используемыми антипсихотическими средствами первого и второго поколения².
И такие лекарства уже есть. Вещества арипипразол, брекспипразол и карипразин действуют посредством частичного агонизма в отношении дофаминовых D2 и D3-рецепторов и представляют собой третье поколение антипсихотических препаратов¹.

Частичные агонисты занимают положение между полными агонистами и антагонистами. Полные агонисты связываются с рецепторами и приводят к биологическому ответу. Антагонисты блокируют действие эндогенных нейротрасмиттеров и экзогенных агонистов, хотя не дают эффекта при отсутствии агонистов. Частичные агонисты обладают более низкой внутренней активностью по сравнению с полными агонистами. В отсутствие полного агониста они действуют как частичные агонисты, связываются с рецепторами и вызывая ответ, хотя и менее выраженный, чем у полных агонистов.
При этом в присутствии полного агониста частичные агонисты демонстрируют потенциал антагонистов, уменьшают действие полных агонистов^2,3.

Эффект частичных агонистов развивается из-за стабилизации дофаминовой системы.
Частичный агонист должен действовать как функциональный антагонист в мезолимбическом пути, где избыток дофамина провоцирует позитивные симптомы шизофрении. И, наоборот, быть функциональным агонистом в мезокортикальном пути, где пониженная активность дофамина может быть связана с негативными симптомами и когнитивными нарушениями.
Отсутствие выраженной блокады D2 – рецепторов в нигростриальной и тубероинфундибулярной областях позволяет облегчить побочные эффекты: экстрапирамидные расстройства, гиперпролактинемию².

Для того, чтобы терапия антипсихотиками была результативной, необходимо воздействие не менее, чем  на 50% дофаминовых рецепторов. Но влияние на 85 % рецепторов уже провоцирует риск развития ЭПС и других нежелательных явлений. Таким образом, оптимальный терапевтический интервал – это действие препарата на 60%-80%  дофаминовых D2-рецепторов. Однако данное правило не распространяется на лечение клозапином и частичными агонистами дофаминовых рецепторов¹.
Действие клозапина связано с действием примерно на 40% стриатальных дофаминовых D2-рецепторов. Напротив, арипипразол и карипразин оккупируют более высокую долю (80% или более) D2-рецепторов.
Из этого следует, что для достижения эффекта лечения частичными агонистами, количество вовлеченных D2 рецепторов должно быть выше, чем при лечении антагонистами дофамина.
Это может быть обусловлено тем, что частичные агонисты обладают более низкой внутренней активностью по сравнению с дофамином в отношении D2-рецепторов.
Такая особенность ведет к общему функциональному антагонизму, который в конечном счете аналогичен влиянию антагонистов в терапевтических дозах¹.

Важно отметить, что все показатели указываются приблизительно. Получить точные количественные сведения о процессах в головном мозге нельзя.
Кроме того, измерения in vitro не позволяют отразить условия in vivo, поскольку дофаминовые рецепторы не изолированы, взаимодействуют с некоторыми другими рецепторами и белками трансдукции⁶.

Все антипсихотические препараты способны связываться с дофаминовыми D2-рецепторами. Но часть лекарственных средств также обладают аффинностью к дофаминовым D1 и D3-рецепторам.
В целом клинически значимое сродство к дофаминовым рецепторам определяется относительной активностью лекарства по сравнению с эндогенным дофамином в рецепторах (например, если антипсихотик обладает более низкой степенью связывания с рецепторами, чем дофамин, он вряд ли окажет необходимое воздействие на организм пациента).
Что касается активности препаратов в отношении D1 и D3-рецепторов, то клиническая эффективность также определяется в зависимости от относительной активности связывания с данными рецепторами по сравнению с воздействием на D2-рецепторы.
Если лекарственный препарат обладает более низкой аффинностью к D1 и/или D3-рецепторам по сравнению с D2-рецепторами, то эффект в отношении D2-рецепторов, скорее всего, будет преобладать над эффектом в отношении D1 и/или D3-рецепторов¹¹.
Многие антипсихотические препараты обладают аффинностью к D3-рецепторам, которая примерно равна или выше аффинности к D2-рецепторам и часто ниже аффинности самого дофамина к D3-рецепторам.
Последнее указывает на тот факт, что в областях мозга, богатых дофамином, можно ожидать только минимальной или нулевой блокады D3-рецепторов лекарственными препаратами. Исключение – применение препаратов, которые наиболее активно связываются с D3-рецепторами.
Другими словами, для того, чтобы быть клинически действенными, препараты должны обладать аффинностью к D3-рецепторам, которая бы превзошла аффинность самого дофамина.
На данный момент (2020 год) препаратами, которые, вероятно, имеют клинически значимое сродство к D3-рецепторам и одобрены для лечения больных шизофренией, являются препарат карипразин и, возможно, блонансерин (препарат для лечения психоза, продаваемый только в Японии)¹².
Предполагается, что снижение высвобождения дофамина в лимбической системе связано с ангедонией, депрессивными состояниями, отсутствием мотивацией и невозможностью получать удовольствие.
Результаты исследований на животных согласуются с этим предположением. Опыты показали, что антагонизм D3 -улучшает когнитивные функции, настроение и мотивацию.
Клинические исследования карипразина показали, что препарат может способствовать облегчению негативных симптомов шизофрении¹¹.

*Илоперидон, брекспипразол и бионансерин не зарегистрированы на территории Российской Федерации.

Другие дофаминовые рецепторы, помимо D2 и D3-рецепторов¹, также могут оказывать существенное воздействие на клинику шизофрении.
К примеру, принято считать, что дофаминовые D₁-рецепторы задействованы в реализации функции внимания, кратковременной памяти и произвольного действия.
В теории, препараты, которые блокируют или чрезмерно стимулируют D₁-рецепторы, могут нарушать естественную регуляцию D₁-рецепторов, что, предположительно, способно спровоцировать когнитивную дисфункцию.
Очевидно, что когнитивная дисфункция явно нежелательный эффект применения препаратов, блокирующих D1-рецепторы. Особенно подобное негативное воздействие опасно для пациентов с расстройствами шизофренического спектра или биполярным расстройством.
Различные антипсихотики блокируют дофаминовые D1-рецепторы по-разному: 0% – действие галоперидола; около 25% – рисперидона; до 60% правомерно для клозапина¹.
Некоторые антипсихотики обладают аффинностью к дофаминовым D₁-рецепторам сходной с их сродством с D₂-рецепторами и превышающей аффинность дофамина к D₁-рецепторам. Это может указывать на потенциальную возможность клинически значимой блокады D₁-рецепторов при приеме терапевтических доз лекарств (12).
Некоторые из препаратов, которые потенциально демонстрируют клинически значимую блокаду D₁-рецепторов, также в различной степени действуют на мускариновые, холинергические и гистаминовые рецепторы. Это может увеличить потенциал данных препаратов при устранении когнитивной дисфункции у больных шизофренией.
Но, стоит помнить, что возможности применения препаратов, преимущественно действующих на D1 – рецепторы еще недостаточно изучена¹².

D₄-рецепторы присутствуют в тех же областях головного мозга, что и D₂-рецепторы, но, предположительно, в более низких концентрациях.
Клозапин представляет собой уникальный препарат. Он отличается высокой аффинностью к D4 дофаминовым рецепторам, а также блокирует D2-рецептопторы.
По сравнению с другими антипсихотическими средствами клозапин имеет набольшее сродство именно к дофаминовым D4-рецепторам.
Однако, на практике эффективность избирательных антагонистов дофаминовых D4-рецепторов в качестве антипсихотических средств до настоящего времени не доказана¹.
Кроме того, недостаточно изучено действие на D₅-рецепторы.

Инструкция по медицинскому применению препарата Реагила® РУ: ЛП-005405 от 18.03.2019. С инструкцией можно ознакомиться на сайте: www.grls.rosminzdrav.ru.