На симпозиуме, который прошел в рамках 29-го Ежегодного конгресса Европейской ассоциации психиатров (EPA) в 2021 г., обсуждались новейшие исследования по оценке методов полипрагмазии при лечении шизофрении. Эксперты из разных стран мира представили концептуальные основы рациональной, безопасной и научно обоснованной полипрагмазии, применяемой при лечении шизофрении. С докладами выступили профессора Кристиан Шмидт-Крепелин (Christian Schmidt-Kraepelin), Оливер Фройденрайх (Oliver Freudenreich), Матиас Цинк (Mathias Zink) и Алекс Хофер (Alex Hofer). Модераторами симпозиума стали профессора Шмидт-Крепелин и Фрейденрайх. Полипрагмазия, определяемая как подход к лечению, при котором пациенту назначают не менее двух лекарственных препаратов, все шире применяется в стандартной клинической практике у пациентов с шизофренией. Цель такого подхода заключается в том, чтобы улучшить ответ на лечение и (или) снизить отрицательные последствия побочных эффектов. Хотя в современных клинических рекомендациях этот метод не предусмотрен, симпозиум был посвящен разработке рационального и научно обоснованного плана полипрагмазии.

Симпозиум открылся выступлением профессора кафедры психиатрии и психотерапии Дюссельдорфского университета им. Генриха Гейне Кристиана Шмидта-Крепелина (Германия). Основной темой его лекции стали потенциальные эффекты комбинированной терапии, включающей нейролептики второго поколения, отличные от клозапина.
Профессор Шмидт-Крепелин начал доклад с обсуждения современных данных об эффективности и безопасности комбинированной терапии, или так называемой полипрагмазии. Под комбинированной терапией понимают применение двух и более нейролептиков с целью усиления терапевтического эффекта или ослабления побочных эффектов определенных лекарственных средств¹.
Согласно результатам Кокрейновского систематического обзора данных 62 рандомизированных клинических исследований, комбинированная терапия сопровождалась существенным снижением риска у пациентов, не отвечающих на лечение (относительный риск составил 0,73)¹. Однако, как заметил профессор Шмидт-Крепелин, дизайн исследований был разным, а их качество — низким¹. Он также отметил, что комбинированная терапия может приносить вред, поскольку определенные комбинации препаратов характеризуются повышенным риском развития побочных эффектов и возможностью увеличения стоимости лечения¹.
Затем профессор перешел к обсуждению исследования, проведенного в Германии и посвященного оценке эффективности комбинированного лечения. Это неопубликованное исследование длилось 16 недель и получило название COMBINE (сравнение комбинированной антипсихотической терапии оланзапином и амисульпридом с монотерапией). С помощью Шкалы оценки позитивных и негативных синдромов (PANSS) исследователи сравнивали симптомы у пациентов, рандомизированных в группу комбинированного лечения или монотерапии. Согласно полученным результатам, у пациентов, получавших комбинированную терапию, наблюдалось статистически значимое изменение суммарных оценок по шкале PANSS и, что интересно, такой эффект был обусловлен преимущественно изменением негативных симптомов. Но, как отметил профессор Шмидт-Крепелин, комбинированная терапия была связана с развитием побочных эффектов, включая сексуальную дисфункцию и увеличение массы тела.
В заключительной части лекции были подведены итоги применения комбинированной терапии при шизофрении. Профессор Шмидт-Крепелин признал, что, хотя при рациональном применении комбинированная терапия может быть эффективной, ее следует назначать с осторожностью и только после того, как будут исчерпаны возможности монотерапии, поскольку существует риск усугубления побочных эффектов.

Второй доклад, представленный на симпозиуме доцентом кафедры психиатрии при клинической больнице штата Массачусетс профессором Оливером Фройденрайхом, был посвящен тактике лечения, которая обеспечивает улучшение исходов у пациентов, резистентных к клозапину.
Перед тем как перейти к основной части доклада, профессор Фройденрайх дал определение терапевтически резистентной шизофрении (ТРШ), которая характеризуется наличием симптомов в течение как минимум 12 недель, несмотря на корректное пробное применение не менее чем двух нейролептиков на протяжении 6 недель при показателе соблюдения режима лечения 80 %². К сожалению, ТРШ наблюдается приблизительно у 30 % пациентов с шизофренией, и, согласно различным клиническим рекомендациям, таким больным показано назначение клозапина^2,3. Однако клинический опыт профессора Фройденрайха свидетельствует о том, что общая эффективность клозапина ограничена, и примерно половина пациентов не отвечает на лечение этим лекарственным препаратом. Более того, клозапин может оказывать минимальное воздействие на позитивные и негативные симптомы, которые делают болезнь такой тягостной для пациентов. И в этом случае отрицательные последствия заболевания остаются существенными³.
Далее профессор Фройденрайх перешел к обсуждению тактики усиления терапии, то есть методов, которые предназначены для улучшения ответа на препараты, подобные клозапину. Несмотря на значительный интерес к этому вопросу практикующих специалистов, доступные варианты ограничены. Интересно, что в этом контексте достаточно эффективными оказались методы нелекарственной терапии, в том числе когнитивно-поведенческая терапия психоза (КПТп), интегративная терапия, сфокусированная на галлюцинациях (ИТГ), и повторная транскраниальная магнитная стимуляция (пТМС)².
Безусловно, требуются дальнейшие исследования ТРШ, и профессор Фройденрайх подчеркнул необходимость разработки инновационных методов терапии. Недавно было исследовано новое соединение для приема внутрь (SEP-363856), рецепторный профиль которого отличается от профиля типичных нейролептиков⁴. Установлено, что применение этого недофаминергического препарата способствует снижению оценки по шкале PANSS по сравнению с плацебо. Однако для точного понимания эффективности и потенциальных побочных эффектов нового средства необходимы более длительные и крупномасштабные исследования⁴.
В заключительной части доклада профессор Фройденрайх подчеркнул, что ТРШ — гетерогенное и комплексное заболевание, и врачи должны помнить об этом². Существуют и другие влияющие факторы, такие как доступность и непрерывность оказания всесторонней медицинской помощи, которые можно корректировать посредством нелекарственной терапии². Таким образом, в целях успешного лечения ТРШ план терапии должен учитывать все эти аспекты для обеспечения наиболее благоприятных исходов.

Третий доклад о применении антидепрессантов в качестве вспомогательной терапии шизофрении представил профессор Матиас Цинк из Центрального института психического здоровья Гейдельбергского университета. Он подчеркнул, что эта область исследований очень важна, поскольку депрессия считается самым распространенным сопутствующим психическим расстройством при шизофрении и наблюдается примерно у 50 % больных⁵. Учитывая, что депрессия снижает продолжительность жизни вследствие повышенного риска суицида⁶, ее объективная оценка имеет большое значение. Применение таких шкал, как PANSS, в определенной степени эффективно, но более надежным и полезным инструментом можно считать Шкалу оценки депрессии у пациентов с шизофренией Калгари.
В начале своего выступления профессор Цинк отметил эффективность когнитивно-поведенческой терапии (КПТ) при лечении депрессии⁷. Согласно рекомендациям Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (NICE) Великобритании, КПТ необходимо предлагать всем пациентам с шизофренией для снижения риска развития депрессии⁸. Кроме того, профессор описал методы лекарственной терапии, которые позволяют оптимизировать лечение антипсихотиками, включая применение нормотимиков и антидепрессантов⁹. Докладчик подчеркнул, что применение антидепрессантов способствует снижению тяжести негативных симптомов и повышению качества жизни пациентов с шизофренией.
Тем не менее исследования в этой области необходимо проводить с осторожностью, поскольку определенные антидепрессанты, такие как бупропион, характеризуются повышенным риском развития психоза¹⁰. Несмотря на это, результаты других исследований предполагают, что риск связан с составом лекарственного средства, и препараты с замедленным высвобождением могут быть более безопасными, особенно в сочетании с нейролептиками¹⁰. При лечении шизофрении изучались и другие новые антидепрессанты с мультимодальной фармакологической активностью, такие как вортиоксетин¹¹. Профессор Цинк доказал положительный эффект вспомогательной терапии вортиоксетином в популяции 20 пациентов с шизофренией, у которых наблюдалось статистически значимое улучшение оценок по шкале PANSS и Шкале оценки депрессии Калгари¹¹.
Таким образом, применение антидепрессантов в сочетании с нейролептиками позволяет воздействовать на несколько важных аспектов шизофрении. Кроме того, убедительные данные, подтверждающие эффективность нелекарственных методов терапии, например КПТ, указывают на другие возможности, которые необходимо исследовать. В заключение профессор Цинк заявил, что антидепрессанты в целом переносятся хорошо и достаточно подробно изучены, а их преимущества при лечении шизофрении дают надежду на будущее.

В ходе последнего выступления доцент кафедры психиатрии, психотерапии и психосоматических заболеваний Медицинского университета Инсбрука профессор Алекс Хофер обсудил комбинированные методы снижения массы тела после ее увеличения в период применения нейролептиков.

В начале выступления профессор Хофер затронул тему ожирения, распространенность которого во всем мире неуклонно растет, а у пациентов с шизофренией составляет примерно 45‒60 %¹². К сожалению, изменения метаболизма, такие как увеличение массы тела, часто встречаются у людей с психическими заболеваниями вследствие генетических причин и факторов, связанных с образом жизни¹³. В дополнение к перечисленному известно, что психотропные препараты повышают риск увеличения массы тела, предположительно вследствие гормональных изменений, формирования резистентности к инсулину и изменений в регуляции уровня глюкозы¹³. Среди часто назначаемых нейролептиков оланзапин и клозапин характеризуются самым высоким риском, а арипипразол и зипрасидон — самым низким¹⁴.
К счастью, переход с нейролептика, обладающего высоким риском, на препарат с более низким риском позволяет уменьшить массу тела и улучшить кардиометаболическоие исходы¹⁵. По мнению профессора Хофера, принимая решение о смене препарата, необходимо учитывать риск увеличения массы тела, характерный для обоих лекарственных средств. Более того, смена терапии у пациентов со стабильным состоянием должна включать оценку риска ухудшения психического заболевания¹⁶.
Далее профессор Хофер рассмотрел другие методы лекарственной терапии, позволяющие контролировать увеличение массы тела, включая возможность добавления метформина к арипипразолу¹⁶. Результаты краткосрочных исследований у пациентов, применяющих нейролептики, подтвердили, что метформин способствует снижению массы тела по сравнению с плацебо и может применяться как на ранних этапах заболевания, так и в хронической фазе^16,17. Более того, установлено, что применение метформина в сочетании с изменением образа жизни более эффективно, чем монотерапия метформином¹⁷. Дополнительно можно использовать методы нелекарственной терапии, например физические упражнения и диету, наряду с любой тактикой лечения, нацеленной на снижение массы тела.
В заключение профессор Хофер отметил необходимость учитывать увеличение массы тела как значимый побочный эффект нейролептиков, поскольку врачи часто пренебрегают этим вопросом. Несмотря на то что лекарственная терапия остается важной составляющей общего плана лечения, существует множество разных вмешательств, которые можно использовать для контроля увеличения массы тела у пациентов с шизофренией.