Негативные симптомы шизофрении могут возникать в виде первичных симптомов – основа патофизиологии шизофрении, либо в виде вторичных симптомов, которые связаны или вызваны другими факторами, такими как позитивные симптомы, аффективные расстройства или побочное действие лекарственных препаратов¹.
Вторичные негативные симптомы часто купируются при устранении первопричины. Например, негативные симптомы, обусловленные позитивными симптомами, могут нивелироваться при облегчении психотического состояния².
С другой стороны, первичные негативные симптомы шизофрении, как правило, плохо отвечают на лечение антипсихотическими или другими препаратами³.

Возможности терапии стойких и преобладающих негативных симптомов шизофрении были оценены в ходе международного, общеевропейского, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого исследования в фазе 3b. Пациентам был назначен изучаемый препарат и средство сравнения. Наблюдение шло параллельно в двух группах. Пациенты принимали фиксированную/изменяемую дозу препарата. Все пациенты достигли совершеннолетия, были в стабильном состоянии, в клинической картине преобладали негативные симптомы шизофрении.
Исследование проводилось в соответствии с протоколами EMA (Европейское медицинское агентство) и FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США)^6,7.
Исследуемым препаратом был карипразин. Препаратом сравнения – рисперидон, атипичный антипсихотический препарат, часто назначаемый больным шизофренией. Целевая доза рисперидона составила 4 мг/сут. Она была выбрана в связи с низким риском развития экстрапирамидных симптомов⁸.
Рисперидон был выбран из числа антипсихотических препаратов второго поколения на основании следующих критериев.
В соответствии с результатами масштабного метаанализа четыре антипсихотических препарата (оланзапин, рисперидон, амисульприд и клозапин) более действенны для лечения негативных симптомов, чем антипсихотические препараты первого поколения, хотя превосходство ни одного из них по сравнению с остальными тремя препаратами не было доказано⁹. Любой из этих препаратов мог быть использован в качестве активного препарата сравнения. Окончательный выбор был сделан в пользу рисперидона, поскольку клозапин не используется в качестве препарата первой линии терапии шизофрении¹⁰. Оланзапин мог потенциально привести к искажению дизайна исследования из-за риска выраженных побочных действий лекарства¹¹. Наиболее часто наблюдается увеличение веса пациента¹¹. Амисульприд применяется в двух разных диапазонах доз, в зависимости от того, какие симптомы должны контролироваться – позитивные (целевая доза 400-1200 мг/сут) или негативные (50-300 мг/сут)¹². Поскольку цель исследования заключалась в сохранении стабильных позитивных симптомов и улучшении негативных симптомов, выбор дозы амисульприда был бы затруднительным. Кроме того, есть данные исследования, в котором было показано, что в случае рецидива доза амисульприда не может быть скорректирована. Дополнительные аспекты заключались в том, что амисульприд недоступен в различных европейских странах и имеет профиль побочного действия, отличный от профиля побочного действия карипразина (более высокая частота седативного эффекта). С учетом всех этих аспектов было принято решение о применении рисперидона в качестве наилучшего возможного препарата сравнения, поскольку идеального варианта не существует.
Для того, чтобы гарантировать, что изменение выраженности негативных симптомов не было вторичным по отношению к улучшениям в других доменах симптомов, пациенты с позитивными симптомами, симптомами умеренной или тяжелой депрессии, либо клинически значимым паркинсонизмом были исключены из исследования.
Также применялись дополнительные критерии включения и исключения для обеспечения достоверности оценки негативных симптомов, и исключения риска влияния на негативные симптомы изменений других симптомокомплексов³.
В исследовании были предусмотрены 3 периода:
·  4-недельный вводный проспективный период;
·  26-недельный период рандомизированного лечения в 2 фазах (1:1) в двойном слепом режиме (2-недельный период перекрестного подбора дозы, в котором доза при рандомизированном лечении была повышена до целевой и предшествующий антипсихотический препарат был отменен, а также 24-недельный период поддержания целевой дозы);
·  2-недельный период последующего наблюдения для оценки безопасности.
Пациенты получали целевые дозы карипразина 4,5 мг/сут (n = 227) или рисперидона 4,0 мг/сут (n = 229)³.

Основным критерием эффективности терапии было изменение оценки негативных симптомов по шкале PANSS (PANSS-FSNS)¹³ на 26 неделе исследования относительно исходных значений. Более высокие оценки (балл) указывал на более выраженную тяжесть симптомов шизофрении у испытуемых.
Шкала PANSS представляет собой модифицированную шкалу по сравнению с субшкалой оценки негативных симптомов PANSS (за исключением 2 когнитивных показателей по субшкале оценки негативных симптомов и включая 2 показателя общей психопатологии, относящихся к негативным симптомам)³.

Источники: Marder, S. R., Davis, J. M. & Chouinard, G. The effects of risperidone on the five dimensions of schizophrenia derived by factor analysis: Combined results of the North American trials. J. Clin. Psychiatry 58, 538–546 (1997)¹³; Kay, S. R., Fiszbein, A. & Opler, L. A. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr. Bull. 13, 261–276 (1987)¹⁴ (Графическое представление текстовых данных)

Среднее изменение оценки по шкале PANSS-FSNS относительно первого тестирования до оценки на 26 неделе исследования, рассчитанное методом наименьших квадратов, было статистически значимым в пользу карипразина (-8,90) по сравнению с рисперидоном (-7,44).
Статистически значимое разделение результатов терапии между группами было отмечено на 14 неделе и сохранялось до конца исследования. Средняя разница по методу наименьших квадратов (LSMD) составила -1,46 (95% доверительный интервал (CI), -2,39, 0,53; P = 0,0022; величина эффекта = 0,31)⁵.

Ответ на терапию (снижение балла по шкале PANSS-FSNS на ≥20% к 26 неделе) был достигнут у значительно большего числа пациентов, получавших карипразин (69%), чем у пациентов, получавших рисперидон (58%) (отношение шансов = 2,08; P-0,0022).
При проведении ретроспективного анализа результат лечения был также оценен в соответствии со снижением оценки по шкале PANSS-FSNS – на ≥30% к 26 неделе терапии. Частота ответа была вновь значительно выше у пациентов, получавших карипразин – (50%), чем у пациентов, получавших рисперидон (36%) (P = 0,0033).
Результаты исследования показали, что пациенты лучше отвечают на лечение карипразином, чем рисперидоном³.

Важно отметить, что изменения выраженности негативных симптомов становилось прямым следствием действия карипразина на негативные симптомы, а не вторичным по отношению к облегчению других симптомокомплексов^3,25.

Разнородность негативных симптомов указывает на возможные различия между основными патофизиологическими механизмами их появления и психопатологическими результатами их влияния на состояние больного^15,16. Понимание того, каким образом карипразин действует на все возможные варианты проявлений негативных симптомов может позволить оценить эффективность лечения в целом.
Изменения отдельных показателей негативных симптомов, измеренных по шкале PANSS, и факторов, основанных на PANSS, были исследованы при проведении ретроспективных анализов⁴. Разница в среднем изменении показателей относительно исходных значений была статистически значимой в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном по большинству показателей субшкалы оценки негативных симптомов PANSS, а также по общему результату оценки по данной субшкале.
Следует отметить, что средний балл, показывающий изменения по нескольким показателям, предназначенным для оценки ключевых конструктов негативных симптомов, был статистически значимым в пользу карипразина: уплощенный аффект, абулия (измеряемая по показателю N2, эмоциональное отчуждение), асоциальность (измеряемая по показателям N3, неконтактность, и N4, пассивное/апатичное социальное отчуждение)⁴. Хотя в субшкале негативных симптомов отсутствует показатель ангедонии, улучшение при применении карипразина может быть оценено при анализе изменений в таких показателях, как N2 и N4 (критерии снижения уровня заинтересованности, социальной вовлеченности).
Следует отметить, при оценке критерия «стереотипность мышления» не было выявлено существенных различий между группами пациентов. Но данный показатель уже не входит в домен негативных симптомов⁴.

Структура негативных симптомов многомерна, и данные исследований, как правило, подтверждают правомерность использования модели, основанной на оценке 2-5 факторов¹⁷.
Наиболее стабильные и воспроизводимые модели основаны на 2 факторах, которые можно объединить в субдомены:
·  сниженная экспрессия (уплощенный аффект и алогия);
·  абулия, асоциальность, ангедония.
Описанное выше исследование, в котором сравнивали действие карипразина и рисперидона, было оценено при помощи создания нескольких моделей, основанных на факторах PANSS^13,18-23. Во всех факторных моделях было продемонстрировано статистически значимое улучшение при применении карипразина по сравнению с рисперидоном⁴.
 

Возможности монотерапии карипразином и достоинства выбора данного препарата для лечения пациентов с преобладающими негативными симптомами были обоснованы результатами исследований³.
Прием карипразина может способствовать облегчению негативных симптомов шизофрении, хронических проявлений болезни, которые существенно снижают качество жизни пациента.
До настоящего времени считалось, что негативные симптомы плохо отвечают на терапию. Не у всех пациентов при приеме того или иного антипсихотика наблюдалось купирование негативных симптомов. Учитывая наличие неудовлетворенной медицинской потребности, опираясь на данные исследований³ карипразин был предложен в качестве первого шага в лечении негативных симптомов шизофрении²⁴. Однако не стоит забывать и про потенциал дополнительных методов терапии.

Общая характеристика лекарственного препарата Реагила® РУ ЛП-№(001510)-(РГ-RU). С общей характеристикой можно ознакомиться на информационном портале Евразийского экономического союза в информационно-коммуникационной сети интернет https://eec.eaeunion.org.